Nội dung được dịch bởi AI, chỉ mang tính chất tham khảo
Xác định CEACAM5 là một điểm kiểm soát miễn dịch ức chế liên quan đến tính chất gốc trong ung thư tuyến tụy
Tóm tắt
Liệu pháp miễn dịch đã nổi lên như một phương pháp điều trị ung thư mới. Tuy nhiên, sự không đồng nhất của khối u có thể làm giảm phản ứng chặn điểm kiểm soát và rút ngắn thời gian sống sót của bệnh nhân. Là một nguồn gốc của sự không đồng nhất khối u, tế bào gốc ung thư đóng vai trò như một kho tài nguyên không thể thiếu cho sự tái phát tại chỗ và di căn xa. Do đó, liệu pháp miễn dịch chính xác nhằm vào sự không đồng nhất của khối u cần có sự hiểu biết toàn diện về miễn dịch học tế bào gốc ung thư. Nghiên cứu của chúng tôi nhằm xác định các điểm kiểm soát miễn dịch ức chế liên quan đến tính chất gốc và các con đường điều hòa có liên quan trong ung thư tuyến tụy. Các bộ dữ liệu cụ thể về ung thư tuyến tụy từ Atlas Bộ gen Ung thư và Cổng Phản ứng Điều trị Ung thư đã được thu thập để phân tích sinh tin học sâu hơn. Các gen thể hiện khác biệt giữa ung thư tuyến tụy có chỉ số tính chất gốc cao và thấp (mRNAsi) đã được so sánh để sàng lọc các điểm kiểm soát miễn dịch ức chế. Phân tích sống sót đã được sử dụng để dự đoán giá trị tiên lượng của điểm kiểm soát miễn dịch cộng với xâm lấn miễn dịch ở bệnh nhân ung thư tuyến tụy. Sự biểu hiện của điểm kiểm soát miễn dịch liên quan đến tính chất gốc qua các kiểu miễn dịch phụ của ung thư tuyến tụy đã được phát hiện và phân tích sự phong phú của tập hợp gen đã được thực hiện để tìm ra các tín hiệu điều hòa có liên quan. Sự phong phú của tính chất gốc ung thư dự đoán sự phản ứng thấp với liệu pháp miễn dịch đối với ung thư tuyến tụy. Điểm kiểm soát miễn dịch ức chế CEACAM5, được làm phong phú trong ung thư tuyến tụy với điểm số mRNAsi cao, cũng thể hiện mối tương quan mạnh mẽ với đặc trưng tế bào xâm lấn và đặc trưng tế bào khởi phát khối u Msi+. Mức độ biểu hiện của CEACAM5 cao hơn trong kiểu miễn dịch thống trị interferon-γ của ung thư tuyến tụy, đặc trưng bởi sự xâm lấn lớn của đại thực bào M1. Nhóm bệnh nhân có mức độ biểu hiện CEACAM5 cao có nguy cơ sống sót tổng thể kém, ngay cả khi đi kèm với sự xâm lấn lớn của đại thực bào M1. Hơn nữa, các quá trình chuyển hóa prostanoid và axit béo không bão hòa chuỗi dài cho thấy mối liên quan đáng kể với tính chất gốc ung thư và biểu hiện CEACAM5. Các phát hiện của chúng tôi gợi ý rằng CEACAM5 là một điểm kiểm soát miễn dịch bẩm sinh ức chế liên quan đến tính chất gốc trong ung thư tuyến tụy và có thể được điều hòa bởi các quá trình chuyển hóa prostanoid và axit béo không bão hòa chuỗi dài. Việc chặn điểm kiểm soát miễn dịch CEACAM5, tương hợp với việc ức chế các con đường điều hòa đó, có thể cải thiện hiệu quả của liệu pháp miễn dịch chính xác nhằm vào sự không đồng nhất của khối u do các tế bào gốc ung thư gây ra.
Từ khóa
#ung thư tuyến tụy #liệu pháp miễn dịch #điểm kiểm soát miễn dịch ức chế #CEACAM5 #tế bào gốc ung thưTài liệu tham khảo
Sung H, Ferlay J, Siegel RL, Laversanne M, Soerjomataram I, Jemal A, Bray F. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2021;71(3):209–49.
Strobel O, Neoptolemos J, Jager D, Buchler MW. Optimizing the outcomes of pancreatic cancer surgery. Nat Rev Clin Oncol. 2019;16(1):11–26.
Park W, Chawla A, O’Reilly EM. Pancreatic cancer: a review. JAMA. 2021;326(9):851–62.
Carlino MS, Larkin J, Long GV. Immune checkpoint inhibitors in melanoma. Lancet. 2021;398(10304):1002–14.
Wang M, Herbst RS, Boshoff C. Toward personalized treatment approaches for non-small-cell lung cancer. Nat Med. 2021;27(8):1345–56.
Royal RE, Levy C, Turner K, Mathur A, Hughes M, Kammula US, Sherry RM, Topalian SL, Yang JC, Lowy I, et al. Phase 2 trial of single agent Ipilimumab (anti-CTLA-4) for locally advanced or metastatic pancreatic adenocarcinoma. J Immunother. 2010;33(8):828–33.
Brahmer JR, Tykodi SS, Chow LQ, Hwu WJ, Topalian SL, Hwu P, Drake CG, Camacho LH, Kauh J, Odunsi K, et al. Safety and activity of anti-PD-L1 antibody in patients with advanced cancer. N Engl J Med. 2012;366(26):2455–65.
Bockorny B, Semenisty V, Macarulla T, Borazanci E, Wolpin BM, Stemmer SM, Golan T, Geva R, Borad MJ, Pedersen KS, et al. BL-8040, a CXCR4 antagonist, in combination with pembrolizumab and chemotherapy for pancreatic cancer: the COMBAT trial. Nat Med. 2020;26(6):878–85.
O’Hara MH, O’Reilly EM, Varadhachary G, Wolff RA, Wainberg ZA, Ko AH, Fisher G, Rahma O, Lyman JP, Cabanski CR, et al. CD40 agonistic monoclonal antibody APX005M (sotigalimab) and chemotherapy, with or without nivolumab, for the treatment of metastatic pancreatic adenocarcinoma: an open-label, multicentre, phase 1b study. Lancet Oncol. 2021;22(1):118–31.
Humphris JL, Patch AM, Nones K, Bailey PJ, Johns AL, McKay S, Chang DK, Miller DK, Pajic M, Kassahn KS, et al. Hypermutation in pancreatic cancer. Gastroenterology. 2017;152(1):68-74.e62.
Jiang H, Hegde S, Knolhoff BL, Zhu Y, Herndon JM, Meyer MA, Nywening TM, Hawkins WG, Shapiro IM, Weaver DT, et al. Targeting focal adhesion kinase renders pancreatic cancers responsive to checkpoint immunotherapy. Nat Med. 2016;22(8):851–60.
Wolf Y, Bartok O, Patkar S, Eli GB, Cohen S, Litchfield K, Levy R, Jimenez-Sanchez A, Trabish S, Lee JS, et al. UVB-Induced tumor heterogeneity diminishes immune response in melanoma. Cell. 2019;179(1):219-235.e221.
Nassar D, Blanpain C. Cancer stem cells: basic concepts and therapeutic implications. Annu Rev Pathol. 2016;11:47–76.
Massague J, Obenauf AC. Metastatic colonization by circulating tumour cells. Nature. 2016;529(7586):298–306.
Hermann PC, Huber SL, Herrler T, Aicher A, Ellwart JW, Guba M, Bruns CJ, Heeschen C. Distinct populations of cancer stem cells determine tumor growth and metastatic activity in human pancreatic cancer. Cell Stem Cell. 2007;1(3):313–23.
Seguin L, Kato S, Franovic A, Camargo MF, Lesperance J, Elliott KC, Yebra M, Mielgo A, Lowy AM, Husain H, et al. An integrin beta(3)-KRAS-RalB complex drives tumour stemness and resistance to EGFR inhibition. Nat Cell Biol. 2014;16(5):457–68.
Wang VM, Ferreira RMM, Almagro J, Evan T, Legrave N, Zaw Thin M, Frith D, Carvalho J, Barry DJ, Snijders AP, et al. CD9 identifies pancreatic cancer stem cells and modulates glutamine metabolism to fuel tumour growth. Nat Cell Biol. 2019;21(11):1425–35.
Quintana E, Shackleton M, Sabel MS, Fullen DR, Johnson TM, Morrison SJ. Efficient tumour formation by single human melanoma cells. Nature. 2008;456(7222):593–8.
Miao Y, Yang H, Levorse J, Yuan S, Polak L, Sribour M, Singh B, Rosenblum MD, Fuchs E. Adaptive immune resistance emerges from tumor-initiating stem cells. Cell. 2019;177(5):1172-1186.e1114.
Wang C, Li Y, Jia L, Kim JK, Li J, Deng P, Zhang W, Krebsbach PH, Wang CY. CD276 expression enables squamous cell carcinoma stem cells to evade immune surveillance. Cell Stem Cell. 2021;28(9):1597-1613.1597.
Stratford JK, Bentrem DJ, Anderson JM, Fan C, Volmar KA, Marron JS, Routh ED, Caskey LS, Samuel JC, Der CJ, et al. A six-gene signature predicts survival of patients with localized pancreatic ductal adenocarcinoma. PLoS Med. 2010;7(7): e1000307.
Malta TM, Sokolov A, Gentles AJ, Burzykowski T, Poisson L, Weinstein JN, Kaminska B, Huelsken J, Omberg L, Gevaert O, et al. Machine learning identifies stemness features associated with oncogenic dedifferentiation. Cell. 2018;173(2):338-354 e315.
Jiang P, Gu S, Pan D, Fu J, Sahu A, Hu X, Li Z, Traugh N, Bu X, Li B, et al. Signatures of T cell dysfunction and exclusion predict cancer immunotherapy response. Nat Med. 2018;24(10):1550–8.
Becht E, Giraldo NA, Lacroix L, Buttard B, Elarouci N, Petitprez F, Selves J, Laurent-Puig P, Sautes-Fridman C, Fridman WH, et al. Estimating the population abundance of tissue-infiltrating immune and stromal cell populations using gene expression. Genome Biol. 2016;17(1):218.
Newman AM, Liu CL, Green MR, Gentles AJ, Feng W, Xu Y, Hoang CD, Diehn M, Alizadeh AA. Robust enumeration of cell subsets from tissue expression profiles. Nat Methods. 2015;12(5):453–7.
Thorsson V, Gibbs DL, Brown SD, Wolf D, Bortone DS, Ou Yang TH, Porta-Pardo E, Gao GF, Plaisier CL, Eddy JA, et al. The immune landscape of cancer. Immunity. 2019;51(2):411–2.
Perry JM, Tao F, Roy A, Lin T, He XC, Chen S, Lu X, Nemechek J, Ruan L, Yu X, et al. Overcoming Wnt-beta-catenin dependent anticancer therapy resistance in leukaemia stem cells. Nat Cell Biol. 2020;22(6):689–700.
Paijens ST, Vledder A, de Bruyn M, Nijman HW. Tumor-infiltrating lymphocytes in the immunotherapy era. Cell Mol Immunol. 2021;18(4):842–59.
Ren X, Zhou C, Lu Y, Ma F, Fan Y, Wang C. Single-cell RNA-seq reveals invasive trajectory and determines cancer stem cell-related prognostic genes in pancreatic cancer. Bioengineered. 2021;12(1):5056–68.
Lytle NK, Ferguson LP, Rajbhandari N, Gilroy K, Fox RG, Deshpande A, Schurch CM, Hamilton M, Robertson N, Lin W, et al. A multiscale map of the stem cell state in pancreatic adenocarcinoma. Cell. 2019;177(3):572-586 e522.
Zheng H, Pomyen Y, Hernandez MO, Li C, Livak F, Tang W, Dang H, Greten TF, Davis JL, Zhao Y, et al. Single-cell analysis reveals cancer stem cell heterogeneity in hepatocellular carcinoma. Hepatology. 2018;68(1):127–40.
Clara JA, Monge C, Yang Y, Takebe N. Targeting signalling pathways and the immune microenvironment of cancer stem cells - a clinical update. Nat Rev Clin Oncol. 2020;17(4):204–32.
Baldridge MT, King KY, Boles NC, Weksberg DC, Goodell MA. Quiescent haematopoietic stem cells are activated by IFN-gamma in response to chronic infection. Nature. 2010;465(7299):793–7.
He X, Smith SE, Chen S, Li H, Wu D, Meneses-Giles PI, Wang Y, Hembree M, Yi K, Zhao X, et al. Tumor-initiating stem cell shapes its microenvironment into an immunosuppressive barrier and pro-tumorigenic niche. Cell Rep. 2021;36(10):109674.
Gimple RC, Kidwell RL, Kim LJY, Sun T, Gromovsky AD, Wu Q, Wolf M, Lv D, Bhargava S, Jiang L, et al. Glioma stem cell-specific superenhancer promotes polyunsaturated fatty-acid synthesis to support EGFR signaling. Cancer Discov. 2019;9(9):1248–67.
Di Carlo C, Sousa BC, Manfredi M, Brandi J, Dalla Pozza E, Marengo E, Palmieri M, Dando I, Wakelam MJO, Lopez-Clavijo AF, et al. Integrated lipidomics and proteomics reveal cardiolipin alterations, upregulation of HADHA and long chain fatty acids in pancreatic cancer stem cells. Sci Rep. 2021;11(1):13297.
Miranda A, Hamilton PT, Zhang AW, Pattnaik S, Becht E, Mezheyeuski A, Bruun J, Micke P, de Reynies A, Nelson BH. Cancer stemness, intratumoral heterogeneity, and immune response across cancers. Proc Natl Acad Sci U S A. 2019;116(18):9020–9.
Shi H, Yang Y. Identification of inhibitory immune checkpoints and relevant regulatory pathways in breast cancer stem cells. Cancer Med. 2021;10(11):3794–807.
Gisina A, Novikova S, Kim Y, Sidorov D, Bykasov S, Volchenko N, Kaprin A, Zgoda V, Yarygin K, Lupatov A. CEACAM5 overexpression is a reliable characteristic of CD133-positive colorectal cancer stem cells. Cancer Biomark. 2021;32(1):85–98.
Imaoka H, Mizuno N, Hara K, Hijioka S, Tajika M, Tanaka T, Ishihara M, Hirayama Y, Hieda N, Yoshida T, et al. Prognostic impact of carcinoembryonic antigen (CEA) on patients with metastatic pancreatic cancer: a retrospective cohort study. Pancreatology. 2016;16(5):859–64.
Suzuki S, Shimoda M, Shimazaki J, Maruyama T, Oshiro Y, Nishida K, Sahara Y, Nagakawa Y, Tsuchida A. Predictive early recurrence factors of preoperative clinicophysiological findings in pancreatic cancer. Eur Surg Res. 2018;59(5–6):329–38.
Stern N, Markel G, Arnon TI, Gruda R, Wong H, Gray-Owen SD, Mandelboim O. Carcinoembryonic antigen (CEA) inhibits NK killing via interaction with CEA-related cell adhesion molecule 1. J Immunol. 2005;174(11):6692–701.
Roda G, Jianyu X, Park MS, DeMarte L, Hovhannisyan Z, Couri R, Stanners CP, Yeretssian G, Mayer L. Characterizing CEACAM5 interaction with CD8alpha and CD1d in intestinal homeostasis. Mucosal Immunol. 2014;7(3):615–24.
Pages F, Mlecnik B, Marliot F, Bindea G, Ou FS, Bifulco C, Lugli A, Zlobec I, Rau TT, Berger MD, et al. International validation of the consensus Immunoscore for the classification of colon cancer: a prognostic and accuracy study. Lancet. 2018;391(10135):2128–39.
June CH, O’Connor RS, Kawalekar OU, Ghassemi S, Milone MC. CAR T cell immunotherapy for human cancer. Science. 2018;359(6382):1361–5.
Barkal AA, Brewer RE, Markovic M, Kowarsky M, Barkal SA, Zaro BW, Krishnan V, Hatakeyama J, Dorigo O, Barkal LJ, et al. CD24 signalling through macrophage Siglec-10 is a target for cancer immunotherapy. Nature. 2019;572(7769):392–6.
Pinho S, Wei Q, Maryanovich M, Zhang D, Balandran JC, Pierce H, Nakahara F, Di Staulo A, Bartholdy BA, Xu J, et al. VCAM1 confers innate immune tolerance on haematopoietic and leukaemic stem cells. Nat Cell Biol. 2022;24(3):290–8.
Walter K, Hong SM, Nyhan S, Canto M, Fedarko N, Klein A, Griffith M, Omura N, Medghalchi S, Kuhajda F, et al. Serum fatty acid synthase as a marker of pancreatic neoplasia. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2009;18(9):2380–5.
Manzo T, Prentice BM, Anderson KG, Raman A, Schalck A, Codreanu GS, Nava Lauson CB, Tiberti S, Raimondi A, Jones MA, et al. Accumulation of long-chain fatty acids in the tumor microenvironment drives dysfunction in intrapancreatic CD8+ T cells. J Exp Med. 2020;217(8):e20191920.
Tcheng M, Roma A, Ahmed N, Smith RW, Jayanth P, Minden MD, Schimmer AD, Hess DA, Hope K, Rea KA, et al. Very long chain fatty acid metabolism is required in acute myeloid leukemia. Blood. 2021;137(25):3518–32.
Wang D, Fu L, Sun H, Guo L, DuBois RN. Prostaglandin E2 promotes colorectal cancer stem cell expansion and metastasis in mice. Gastroenterology. 2015;149(7):1884-1895 e1884.
Li HJ, Reinhardt F, Herschman HR, Weinberg RA. Cancer-stimulated mesenchymal stem cells create a carcinoma stem cell niche via prostaglandin E2 signaling. Cancer Discov. 2012;2(9):840–55.
Oshima H, Matsunaga A, Fujimura T, Tsukamoto T, Taketo MM, Oshima M. Carcinogenesis in mouse stomach by simultaneous activation of the Wnt signaling and prostaglandin E2 pathway. Gastroenterology. 2006;131(4):1086–95.