Sự ức chế hoạt tính tyrosine kinase của thụ thể insulin qua trung gian IRS-1 trong kháng insulin do TNF-α và béo phì gây ra
Tóm tắt
Yếu tố hoại tử khối u-α (TNF-α) là một chất trung gian quan trọng gây kháng insulin trong tình trạng béo phì và tiểu đường, thông qua khả năng làm giảm hoạt tính tyrosine kinase của thụ thể insulin (IR). Việc xử lý tế bào mỡ chuột nuôi cấy với TNF-α cho thấy hiện tượng phosphoryl hóa serine của chất nền thụ thể insulin 1 (IRS-1), biến IRS-1 thành một chất ức chế hoạt tính tyrosine kinase của IR trong điều kiện in vitro. Các tế bào tủy 32D, vốn thiếu IRS-1 nội sinh, có khả năng đề kháng với sự ức chế tín hiệu IR do TNF-α gây ra. Ngược lại, các tế bào 32D chuyển gene biểu hiện IRS-1 lại rất nhạy cảm với tác động này của TNF-α. Một dạng IRS-1 mang tính ức chế cũng được tìm thấy trong mô cơ và mô mỡ của chuột béo phì. Những kết quả này cho thấy TNF-α gây kháng insulin thông qua một cơ chế bất ngờ của IRS-1, góp phần làm suy giảm tín hiệu thụ thể insulin.
Tài liệu tham khảo
BACKER M. J., ASSOCIATION OF IRS-1 WITH THE INSULIN-RECEPTOR AND THE PHOSPHATIDYLINOSITOL 3′-KINASE - FORMATION OF BINARY AND TERNARY SIGNALING COMPLEXES IN INTACT-CELLS, JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY 268, 8204 (1993).
BEGUM N, TUMOR-NECROSIS-FACTOR-ALPHA BLOCKS INSULIN-STIMULATED MITOGEN-ACTIVATED PROTEIN-KINASE CASCADE VIA PROTEIN PHOSPHATASE-2A ACTIVATION IN RAT SKELETAL-MUSCLE CELLS, DIABETES 44, A140 (1995).
BOYLE J. W., PHOSPHOPEPTIDE MAPPING AND PHOSPHOAMINO ACID ANALYSIS BY 2-DIMENSIONAL SEPARATION ON THIN-LAYER CELLULOSE PLATES, METHODS IN ENZYMOLOGY 201, 110 (1991).
DOUGLAS G. R., AM J PHYSIOL 261, 606 (1991).
FEINSTEIN R, TUMOR-NECROSIS-FACTOR-ALPHA SUPPRESSES INSULIN-INDUCED TYROSINE PHOSPHORYLATION OF INSULIN-RECEPTOR AND ITS SUBSTRATES, JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY 268, 26055 (1993).
HOFMANN C, ALTERED GENE-EXPRESSION FOR TUMOR-NECROSIS-FACTOR-ALPHA AND ITS RECEPTORS DURING DRUG AND DIETARY MODULATION OF INSULIN-RESISTANCE, ENDOCRINOLOGY 134, 264 (1994).
HOTAMISLIGIL S. G., TUMOR-NECROSIS-FACTOR-ALPHA - A KEY COMPONENT OF THE OBESITY-DIABETES LINK, DIABETES 43, 1271 (1994).
HOTAMISLIGIL S. G., REDUCED TYROSINE KINASE-ACTIVITY OF THE INSULIN-RECEPTOR IN OBESITY-DIABETES - CENTRAL ROLE OF TUMOR-NECROSIS-FACTOR-ALPHA, JOURNAL OF CLINICAL INVESTIGATION 94, 1543 (1994).
HOTAMISLIGIL S. G., INCREASED ADIPOSE-TISSUE EXPRESSION OF TUMOR-NECROSIS-FACTOR-ALPHA IN HUMAN OBESITY AND INSULIN-RESISTANCE, JOURNAL OF CLINICAL INVESTIGATION 95, 2409 (1995).
HOTAMISLIGIL S. G., TUMOR-NECROSIS-FACTOR-ALPHA INHIBITS SIGNALING FROM THE INSULIN-RECEPTOR, PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA 91, 4854 (1994).
HOTAMISLIGIL S. G. unpublished data.
KRODER G, TNF-ALPHA INDUCED INSULIN-RECEPTOR INHIBITION DEPENDS ON PHOSPHATASE ACTIVATION, DIABETES 44, A264 (1995).
LANG H. C., TUMOR-NECROSIS-FACTOR IMPAIRS INSULIN ACTION ON PERIPHERAL GLUCOSE DISPOSAL AND HEPATIC GLUCOSE OUTPUT, ENDOCRINOLOGY 130, 43 (1992).
MOLLER E. D., INSULIN RESISTANCE (1993).
MOLLER E. D., INSULIN RESISTANCE - MECHANISMS, SYNDROMES, AND IMPLICATIONS, NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE 325, 938 (1991).
OLEFSKY M. J., DIABETES MELLITUS: 121 (1990).
ONEILL J. T., CHARACTERIZATION OF AN INTERACTION BETWEEN INSULIN-RECEPTOR SUBSTRATE-1 AND THE INSULIN-RECEPTOR BY USING THE 2-HYBRID SYSTEM, MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY 14, 6433 (1994).
STEPHENS M. J., TRANSCRIPTIONAL REPRESSION OF THE GLUT4 AND C/EBP GENES IN 3T3-L1 ADIPOCYTES BY TUMOR-NECROSIS-FACTOR-ALPHA, JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY 266, 21839 (1991).
TANTI F. J., SERINE/THREONINE PHOSPHORYLATION OF INSULIN-RECEPTOR SUBSTRATE-1 MODULATES INSULIN-RECEPTOR SIGNALING, JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY 269, 6051 (1994).
VANDERPOLL T, TUMOR-NECROSIS-FACTOR MIMICS THE METABOLIC RESPONSE TO ACUTE INFECTION IN HEALTHY HUMANS, AMERICAN JOURNAL OF PHYSIOLOGY 261, E457 (1991).
VILCEK J, TUMOR-NECROSIS-FACTOR - NEW INSIGHTS INTO THE MOLECULAR MECHANISMS OF ITS MULTIPLE ACTIONS, JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY 266, 7313 (1991).
WANG M. L., IL-4 ACTIVATES A DISTINCT SIGNAL TRANSDUCTION CASCADE FROM IL-3 IN FACTOR-DEPENDENT MYELOID CELLS, EMBO JOURNAL 11, 4899 (1992).