IL15 Tăng Cường Hoạt Động Chống Khối U Của Tế Bào CAR-T Bằng Cách Giảm Hoạt Động mTORC1 Và Bảo Tồn Đặc Điểm Nhớ Tế Bào Gốc Của Chúng

Cancer Immunology Research - Tập 7 Số 5 - Trang 759-772 - 2019
Darya Alizadeh1, Robyn A. Wong1, Xin Yang1, Dongrui Wang1,2, Joseph R. Pecoraro1, Cheng-Fu Kuo1,2, Brenda Aguilar1, Yue Qi3, David K. Ann2,3, Renate Starr1, Ryan Urak2, Xiuli Wang1, Stephen J. Forman1, Christine E. Brown1
11Department of Hematology and Hematopoietic Cell Transplantation, T Cell Therapeutics Research Laboratory, City of Hope, Duarte, California.
22Irell and Manella Graduate School of Biological Sciences, Duarte, California.
33Department of Diabetes Complications and Metabolism, Diabetes and Metabolism Research Institute, City of Hope Beckman Research Institute and Medical Center, Duarte, California.

Tóm tắt

Tóm tắt

Các cải tiến về chất lượng và tính phù hợp của tế bào T được thiết kế với thụ thể kháng nguyên chimeric (CAR), thông qua thiết kế CAR hoặc tối ưu hóa quy trình sản xuất, có thể nâng cao tiềm năng điều trị của tế bào CAR-T. Một tham số ảnh hưởng đến hiệu quả của liệu pháp tế bào CAR-T là trạng thái biệt hóa của sản phẩm cuối cùng: tế bào CAR-T ít biệt hóa hơn và ít mệt mỏi hơn thì có tính hiệu quả điều trị cao hơn. Trong nghiên cứu hiện tại, chúng tôi chứng minh rằng các tế bào CAR-T được nhân lên trong môi trường IL15 (CAR-T/IL15) bảo tồn đặc điểm tế bào nhớ gốc (Tscm) ít biệt hóa, được xác định bằng việc biểu hiện của CD62L+CD45RA+ CCR7+, so với các tế bào nuôi cấy trong IL2 (CAR-T/IL2). Các tế bào CAR-T/IL15 thể hiện giảm biểu hiện của các dấu hiệu mệt mỏi, tính chất kháng apoptosis cao hơn, và khả năng tăng sinh tốt hơn khi gặp thách thức kháng nguyên. Hơn nữa, các tế bào CAR-T/IL15 cho thấy hoạt động mTORC1 giảm, giảm biểu hiện của các enzyme đường phân và cải thiện thể trạng ti thể. Các tế bào CAR-T/IL2 nuôi cấy trong rapamycin (inhibitor mTORC1) có các đặc điểm hình thái tương tự với các tế bào CAR-T/IL15, gợi ý rằng giảm hoạt động mTORC1 do IL15 gây ra là nguyên nhân bảo tồn đặc điểm Tscm. Các tế bào CAR-T/IL15 thúc đẩy phản ứng chống khối u vượt trội in vivo so với các tế bào CAR-T/IL2. Việc bổ sung các cytokine IL7 và/hoặc IL21 bên cạnh IL15 làm giảm các tác động tích cực của IL15 đến hình thái tế bào CAR-T và khả năng chống khối u của chúng. Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cho thấy IL15 bảo tồn đặc điểm Tscm của tế bào CAR-T và cải thiện sức khỏe chuyển hóa của chúng, dẫn đến hoạt động chống khối u vượt trội in vivo, mở ra một con đường có thể cải thiện các liệu pháp tế bào T nhận được trong tương lai.

Từ khóa


Tài liệu tham khảo

Kawalekar, 2016, Distinct signaling of coreceptors regulates specific metabolism pathways and impacts memory development in CAR T cells, Immunity, 44, 712, 10.1016/j.immuni.2016.02.023

Xu, 2014, Closely related T-memory stem cells correlate with in vivo expansion of CAR.CD19-T cells and are preserved by IL-7 and IL-15, Blood, 123, 3750, 10.1182/blood-2014-01-552174

Zhang, 2007, 4–1BB is superior to CD28 costimulation for generating CD8+ cytotoxic lymphocytes for adoptive immunotherapy, J Immunol, 179, 4910, 10.4049/jimmunol.179.7.4910

Song, 2011, In vivo persistence, tumor localization, and antitumor activity of CAR-engineered T cells is enhanced by costimulatory signaling through CD137 (4-1BB), Cancer Res, 71, 4617, 10.1158/0008-5472.CAN-11-0422

Wang, 2018, Glioblastoma-targeted CD4+ CAR T cells mediate superior antitumor activity, JCI Insight, 3, 10.1172/jci.insight.99048

Rosenberg, 2014, IL-2: the first effective immunotherapy for human cancer., J Immunol, 192, 5451, 10.4049/jimmunol.1490019

Gattinoni, 2009, Wnt signaling arrests effector T cell differentiation and generates CD8+ memory stem cells, Nat Med, 15, 808, 10.1038/nm.1982

Wang, 2011, A transgene-encoded cell surface polypeptide for selection, in vivo tracking, and ablation of engineered cells, Blood, 118, 1255, 10.1182/blood-2011-02-337360

Berger, 2008, Adoptive transfer of effector CD8+ T cells derived from central memory cells establishes persistent T cell memory in primates, J Clin Invest, 118, 294, 10.1172/JCI32103

Gattinoni, 2005, Acquisition of full effector function in vitro paradoxically impairs the in vivo antitumor efficacy of adoptively transferred CD8+ T cells, J Clin Invest, 115, 1616, 10.1172/JCI24480

Gattinoni, 2011, A human memory T cell subset with stem cell-like properties, Nat Med, 17, 1290, 10.1038/nm.2446

Rochman, 2009, New insights into the regulation of T cells by gamma(c) family cytokines, Nat Rev Immunol, 9, 480, 10.1038/nri2580

Cieri, 2013, IL-7 and IL-15 instruct the generation of human memory stem T cells from naive precursors, Blood, 121, 573, 10.1182/blood-2012-05-431718

Santegoets, 2013, IL-21 promotes the expansion of CD27+ CD28+ tumor infiltrating lymphocytes with high cytotoxic potential and low collateral expansion of regulatory T cells, J of Transl Med, 11, 37, 10.1186/1479-5876-11-37

Singh, 2011, Reprogramming CD19-specific T cells with IL-21 signaling can improve adoptive immunotherapy of B-lineage malignancies, Cancer Res, 71, 3516, 10.1158/0008-5472.CAN-10-3843

Sukumar, 2013, Inhibiting glycolytic metabolism enhances CD8+ T cell memory and antitumor function, J Clin Invest, 123, 4479, 10.1172/JCI69589

Pearce, 2009, Enhancing CD8 T-cell memory by modulating fatty acid metabolism, Nature, 460, 103, 10.1038/nature08097

Sinclair, 2013, Control of amino-acid transport by antigen receptors coordinates the metabolic reprogramming essential for T cell differentiation, Nat Immunol, 14, 500, 10.1038/ni.2556

Li, 2011, A central role for mTOR kinase in homeostatic proliferation induced CD8+ T cell memory and tumor immunity, Immunity, 34, 541, 10.1016/j.immuni.2011.04.006

Araki, 2010, The role of mTOR in memory CD8 T-cell differentiation, Immunol Rev, 235, 234, 10.1111/j.0105-2896.2010.00898.x

Araki, 2009, mTOR regulates memory CD8 T-cell differentiation, Nature, 460, 108, 10.1038/nature08155

Brown, 2018, Optimization of IL13Ralpha2-targeted chimeric antigen receptor T cells for improved anti-tumor efficacy against glioblastoma, Mol Ther, 26, 31, 10.1016/j.ymthe.2017.10.002

Wang, 2016, Phase 1 studies of central memory-derived CD19 CAR T-cell therapy following autologous HSCT in patients with B-cell NHL, Blood, 127, 2980, 10.1182/blood-2015-12-686725

Robinson, 2010, edgeR: a Bioconductor package for differential expression analysis of digital gene expression data, Bioinformatics, 26, 139, 10.1093/bioinformatics/btp616

Boyman, 2012, The role of interleukin-2 during homeostasis and activation of the immune system, Nat Rev Immunol, 12, 180, 10.1038/nri3156

Zhang, 1998, Potent and selective stimulation of memory-phenotype CD8+ T cells in vivo by IL-15, Immunity, 8, 591, 10.1016/S1074-7613(00)80564-6

Sandau, 2010, IL-15 regulates both quantitative and qualitative features of the memory CD8 T cell pool, J Immunol, 184, 35, 10.4049/jimmunol.0803355

Saligrama, 2014, IL-15 maintains T-cell survival via S-nitrosylation-mediated inhibition of caspase-3, Cell Death Differ, 21, 904, 10.1038/cdd.2014.10

Klebanoff, 2004, IL-15 enhances the in vivo antitumor activity of tumor-reactive CD8+ T cells, Proc Natl Acad Sci USA, 101, 1969, 10.1073/pnas.0307298101

Jonnalagadda, 2015, Chimeric antigen receptors with mutated IgG4 Fc spacer avoid fc receptor binding and improve T cell persistence and antitumor efficacy, Mol Ther, 23, 757, 10.1038/mt.2014.208

Brown, 2016, Regression of glioblastoma after chimeric antigen receptor T-cell therapy, N Engl J Med, 375, 2561, 10.1056/NEJMoa1610497

Kaartinen, 2017, Low interleukin-2 concentration favors generation of early memory T cells over effector phenotypes during chimeric antigen receptor T-cell expansion, Cytotherapy, 19, 1130, 10.1016/j.jcyt.2017.06.003

Li, 2001, IL-15 and IL-2: a matter of life and death for T cells in vivo, Nat Med, 7, 114, 10.1038/83253

Marks-Konczalik, 2000, IL-2-induced activation-induced cell death is inhibited in IL-15 transgenic mice, Proc Natl Acad Sci USA, 97, 11445, 10.1073/pnas.200363097

Kaur, 2011, T cells expanded in presence of IL-15 exhibit increased antioxidant capacity and innate effector molecules, Cytokine, 55, 307, 10.1016/j.cyto.2011.04.014

Wherry, 2011, T cell exhaustion, Nat Immunol, 12, 492, 10.1038/ni.2035

Long, 2015, 4-1BB costimulation ameliorates T cell exhaustion induced by tonic signaling of chimeric antigen receptors, Nat Med, 21, 581, 10.1038/nm.3838

Crompton, 2015, Akt inhibition enhances expansion of potent tumor-specific lymphocytes with memory cell characteristics, Cancer Res, 75, 296, 10.1158/0008-5472.CAN-14-2277

Duvel, 2010, Activation of a metabolic gene regulatory network downstream of mTOR complex 1, Mol Cell, 39, 171, 10.1016/j.molcel.2010.06.022

Man, 2015, Synchronizing transcriptional control of T cell metabolism and function, Nat Rev Immunol, 15, 574, 10.1038/nri3874

Sukumar, 2016, Mitochondrial membrane potential identifies cells with enhanced stemness for cellular therapy, Cell Metab, 23, 63, 10.1016/j.cmet.2015.11.002

Zeng, 2005, Synergy of IL-21 and IL-15 in regulating CD8+ T cell expansion and function, J Exp Med, 201, 139, 10.1084/jem.20041057

Hurton, 2016, Tethered IL-15 augments antitumor activity and promotes a stem-cell memory subset in tumor-specific T cells, Proc Natl Acad Sci USA, 113, E7788, 10.1073/pnas.1610544113

Krenciute, 2017, Transgenic expression of IL15 improves antiglioma activity of IL13Ralpha2-CAR T cells but results in antigen loss variants, Cancer Immunol Res, 5, 571, 10.1158/2326-6066.CIR-16-0376

Xu, 2012, mTOR, linking metabolism and immunity, Semin Immunol, 24, 429, 10.1016/j.smim.2012.12.005

Chang, 2016, Emerging concepts of T cell metabolism as a target of immunotherapy, Nat Immunol, 17, 364, 10.1038/ni.3415

Teague, 2006, Interleukin-15 rescues tolerant CD8+ T cells for use in adoptive immunotherapy of established tumors, Nat Med, 12, 335, 10.1038/nm1359

Purton, 2007, Antiviral CD4+ memory T cells are IL-15 dependent, J Exp Med, 204, 951, 10.1084/jem.20061805

Xu, 2011, IL-15 and dendritic cells induce proliferation of CD4+CD25+ regulatory T cells from peripheral blood, Immunol Lett, 140, 59, 10.1016/j.imlet.2011.06.005

Klebanoff, 2005, Central memory self/tumor-reactive CD8+ T cells confer superior antitumor immunity compared with effector memory T cells, Proc Natl Acad Sci USA, 102, 9571, 10.1073/pnas.0503726102