Nội dung được dịch bởi AI, chỉ mang tính chất tham khảo
Methyl hóa quá mức của trình tự điều hòa gen glutathione peroxidase 4 liên quan đến sự xuất hiện của giai đoạn miễn dịch dung nạp trong viêm gan B mãn tính
Virology Journal - 2024
Tóm tắt
Nhiễm virus viêm gan B (HBV) là một vấn đề sức khỏe cộng đồng nghiêm trọng đe dọa sức khỏe con người. Nghiên cứu này nhằm mục đích điều tra ý nghĩa lâm sàng của glutathione peroxidase 4 (GPX4) trong sự xuất hiện và phát triển của viêm gan B mãn tính (CHB). Tổng cộng có 169 người tham gia, bao gồm 137 bệnh nhân mắc CHB và 32 đối chứng khỏe mạnh (HCs) được tuyển chọn. Chúng tôi đã phát hiện sự biểu hiện của GPX4 và gen kích thích interferon (STING) trong các tế bào đơn nhân máu ngoại vi (PBMCs) bằng phương pháp phản ứng chuỗi Polymerase theo thời gian thực (RT-qPCR). Mức độ methyl hóa của trình tự điều hòa gen GPX4 trong PBMCs được phát hiện bằng phương pháp PCR định lượng methyl hóa dựa trên đầu dò TaqMan (MethyLight). Phép thử miễn dịch enzyme liên kết (ELISA) được thực hiện để phát hiện mức độ GPX4 trong huyết thanh, IFN-β, các phân tử liên quan đến stress oxy hóa (OS), và cytokine pro-inflammatory. Mức độ biểu hiện của GPX4 trong PBMCs và huyết thanh của các bệnh nhân CHB thấp hơn so với HCs, nhưng mức độ methyl hóa của trình tự điều hòa GPX4 lại cao hơn so với HCs, đặc biệt ở những bệnh nhân trong giai đoạn miễn dịch dung nạp. Mức độ biểu hiện mRNA STING trong PBMCs và mức độ IFN-β trong huyết thanh của bệnh nhân ở giai đoạn kích hoạt miễn dịch và giai đoạn tái hoạt động của CHB cao hơn so với các giai đoạn lâm sàng khác của CHB và HCs. Mức độ biểu hiện mRNA GPX4 và mức độ methyl hóa trong PBMCs của bệnh nhân CHB có mối tương quan nhất định với mức độ biểu hiện của STING và IFN-β. Ngoài ra, mức độ methyl hóa của trình tự điều hòa GPX4 trong PBMCs của bệnh nhân CHB có mối quan hệ với các phân tử liên quan đến OS và viêm. GPX4 có thể đóng vai trò quan trọng trong bệnh sinh và miễn dịch dung nạp của CHB, điều này có thể cung cấp những ý tưởng mới cho việc điều trị chức năng viêm gan B mãn tính.
Từ khóa
#viêm gan B mãn tính #GPX4 #STING #methyl hóa #dung nạp miễn dịchTài liệu tham khảo
Yuen M-F, Chen D-S, Dusheiko GM, Janssen HLA, Lau DTY, Locarnini SA, Peters MG, Lai C-L. Hepatitis B virus infection. Nat Reviews Disease Primers 2018, 4.
Razavi H. Global epidemiology of viral Hepatitis. Gastroenterol Clin N Am. 2020;49:179–89.
Liu Z, Lin C, Mao X, Guo C, Suo C, Zhu D, Jiang W, Li Y, Fan J, Song C, et al. Changing prevalence of chronic hepatitis B virus infection in China between 1973 and 2021: a systematic literature review and meta-analysis of 3740 studies and 231 million people. Gut. 2023;72:2354–63.
Nguyen MH, Wong G, Gane E, Kao J-H, Dusheiko G. Hepatitis B Virus: advances in Prevention, diagnosis, and Therapy. Clin Microbiol Rev 2020, 33.
Rehermann B, Thimme R. Insights from antiviral therapy into Immune responses to Hepatitis B and C Virus infection. Gastroenterology. 2019;156:369–83.
Niu C, Li L, Daffis S, Lucifora J, Bonnin M, Maadadi S, Salas E, Chu R, Ramos H, Livingston CM, et al. Toll-like receptor 7 agonist GS-9620 induces prolonged inhibition of HBV via a type I interferon-dependent mechanism. J Hepatol. 2018;68:922–31.
Hopfner K-P, Hornung V. Molecular mechanisms and cellular functions of cGAS–STING signalling. Nat Rev Mol Cell Biol. 2020;21:501–21.
Kato K, Omura H, Ishitani R, Nureki O. Cyclic GMP–AMP as an endogenous second Messenger in Innate Immune Signaling by cytosolic DNA. Annu Rev Biochem. 2017;86:541–66.
Shen S, Rui Y, Wang Y, Su J, Yu XF. SARS-CoV‐2, HIV, and HPV: convergent evolution of selective regulation of cGAS–STING signaling. J Med Virol 2022, 95.
Lahaye X, Gentili M, Silvin A, Conrad C, Picard L, Jouve M, Zueva E, Maurin M, Nadalin F, Knott GJ, et al. NONO detects the Nuclear HIV Capsid to promote cGAS-Mediated Innate Immune activation. Cell. 2018;175:488–e501422.
Motwani M, Pesiridis S, Fitzgerald KA. DNA sensing by the cGAS–STING pathway in health and disease. Nat Rev Genet. 2019;20:657–74.
Zhang J, Zhao J, Xu S, Li J, He S, Zeng Y, Xie L, Xie N, Liu T, Lee K, et al. Species-specific deamidation of cGAS by herpes Simplex Virus UL37 protein facilitates viral replication. Cell Host Microbe. 2018;24:234–e248235.
Yang WS, SriRamaratnam R, Welsch ME, Shimada K, Skouta R, Viswanathan VS, Cheah JH, Clemons PA, Shamji AF, Clish CB, et al. Regulation of ferroptotic cancer cell death by GPX4. Cell. 2014;156:317–31.
Ursini F, Maiorino M, Forman HJ. Redox homeostasis: the Golden Mean of healthy living. Redox Biol. 2016;8:205–15.
Agmon E, Stockwell BR. Lipid homeostasis and regulated cell death. Curr Opin Chem Biol. 2017;39:83–9.
Jia M, Qin D, Zhao C, Chai L, Yu Z, Wang W, Tong L, Lv L, Wang Y, Rehwinkel J, et al. Redox homeostasis maintained by GPX4 facilitates STING activation. Nat Immunol. 2020;21:727–35.
Terrault NA, Lok ASF, McMahon BJ, Chang KM, Hwang JP, Jonas MM, Brown RS, Bzowej NH, Wong JB. Update on prevention, diagnosis, and treatment of chronic hepatitis B: AASLD 2018 hepatitis B guidance. Hepatology. 2018;67:1560–99.
Li L-C, Dahiya R. MethPrimer: designing primers for methylation PCRs. Bioinformatics. 2002;18:1427–31.
Gao S, Sun FK, Fan YC, Shi CH, Zhang ZH, Wang LY, Wang K. AberrantGSTP1promoter methylation predicts short-term prognosis in acute-on-chronic hepatitis B liver failure. Aliment Pharmacol Ther. 2015;42:319–29.
Wong GLH, Gane E, Lok ASF. How to achieve functional cure of HBV: stopping NUCs, adding interferon or new drug development? J Hepatol. 2022;76:1249–62.
Kim G-A, Lim Y-S, An J, Lee D, Shim JH, Kim KM, Lee HC, Chung Y-H, Lee YS, Suh DJ. HBsAg seroclearance after nucleoside analogue therapy in patients with chronic hepatitis B: clinical outcomes and durability. Gut. 2014;63:1325–32.
Anderson RT, Lim SG, Mishra P, Josephson F, Donaldson E, Given B, Miller V. Challenges, considerations, and principles to guide trials of Combination therapies for Chronic Hepatitis B Virus. Gastroenterology. 2019;156:529–e533524.
Lau GKK, Piratvisuth T, Luo KX, Marcellin P, Thongsawat S, Cooksley G, Gane E, Fried MW, Chow WC, Paik SW, et al. Peginterferon Alfa-2a, Lamivudine, and the combination for HBeAg-Positive chronic Hepatitis B. N Engl J Med. 2005;352:2682–95.
Liaw YF, Jia JD, Chan HLY, Han KH, Tanwandee T, Chuang WL, Tan DM, Chen XY, Gane E, Piratvisuth T, et al. Shorter durations and lower doses of peginterferon alfa-2a are associated with inferior hepatitis B e antigen seroconversion rates in hepatitis B virus genotypes B or C. Hepatology. 2011;54:1591–9.
Naggie S, Lok AS. New therapeutics for Hepatitis B: the Road to cure. Annu Rev Med. 2021;72:93–105.
Cornberg M, Lok AS-F, Terrault NA, Zoulim F, Berg T, Brunetto MR, Buchholz S, Buti M, Chan HLY, Chang K-M et al. Guidance for design and endpoints of clinical trials in chronic hepatitis B - Report from the 2019 EASL-AASLD HBV Treatment Endpoints Conference‡. Journal of Hepatology 2020, 72:539–557.
Lim SG, Baumert TF, Boni C, Gane E, Levrero M, Lok AS, Maini MK, Terrault NA, Zoulim F. The scientific basis of combination therapy for chronic hepatitis B functional cure. Nat Reviews Gastroenterol Hepatol. 2023;20:238–53.
Block TM, Chang K-M, Guo J-T. Prospects for the global elimination of Hepatitis B. Annual Rev Virol. 2021;8:437–58.
Boni C, Vecchi A, Rossi M, Laccabue D, Giuberti T, Alfieri A, Lampertico P, Grossi G, Facchetti F, Brunetto MR, et al. TLR7 agonist increases responses of Hepatitis B virus–specific T cells and natural killer cells in patients with chronic Hepatitis B treated with Nucleos(T)Ide Analogues. Gastroenterology. 2018;154:1764–e17771767.
Suslov A, Wieland S, Menne S. Modulators of innate immunity as novel therapeutics for treatment of chronic hepatitis B. Curr Opin Virol. 2018;30:9–17.
Guo F, Han Y, Zhao X, Wang J, Liu F, Xu C, Wei L, Jiang J-D, Block TM, Guo J-T, Chang J. STING agonists induce an innate antiviral Immune response against Hepatitis B Virus. Antimicrob Agents Chemother. 2015;59:1273–81.
Li Y, He M, Wang Z, Duan Z, Guo Z, Wang Z, Gong R, Chu T, Cai J, Gao B. STING signaling activation inhibits HBV replication and attenuates the severity of liver injury and HBV-induced fibrosis. Cell Mol Immunol. 2021;19:92–107.
Wang C, Guan Y, Lv M, Zhang R, Guo Z, Wei X, Du X, Yang J, Li T, Wan Y, et al. Manganese increases the sensitivity of the cGAS-STING pathway for double-stranded DNA and is required for the Host Defense against DNA viruses. Immunity. 2018;48:675–e687677.
Du M, Chen ZJ. DNA-induced liquid phase condensation of cGAS activates innate immune signaling. Science. 2018;361:704–9.
Li C, Deng X, Xie X, Liu Y, Friedmann Angeli JP, Lai L. Activation of glutathione peroxidase 4 as a novel anti-inflammatory strategy. Front Pharmacol 2018, 9.
Weaver K, Skouta R. The selenoprotein glutathione peroxidase 4: from Molecular mechanisms to Novel Therapeutic opportunities. Biomedicines 2022, 10.
Xie Y, Kang R, Klionsky DJ, Tang D. GPX4 in cell death, autophagy, and disease. Autophagy. 2023;19:2621–38.
Kang R, Zeng L, Zhu S, Xie Y, Liu J, Wen Q, Cao L, Xie M, Ran Q, Kroemer G, et al. Lipid peroxidation drives gasdermin D-Mediated pyroptosis in Lethal Polymicrobial Sepsis. Cell Host Microbe. 2018;24:97–e108104.
Sengupta A, Lichti UF, Carlson BA, Cataisson C, Ryscavage AO, Mikulec C, Conrad M, Fischer SM, Hatfield DL, Yuspa SH. Targeted Disruption of Glutathione Peroxidase 4 in mouse skin epithelial cells impairs postnatal hair follicle morphogenesis that is partially rescued through inhibition of COX-2. J Invest Dermatology. 2013;133:1731–41.
Banning A. Inhibition of basal and interleukin-1-induced VCAM-1 expression by phospholipid hydroperoxide glutathione peroxidase and 15-lipoxygenase in rabbit aortic smooth muscle cells. Free Radic Biol Med. 2004;36:135–44.
Matsushita M, Freigang S, Schneider C, Conrad M, Bornkamm GW, Kopf M. T cell lipid peroxidation induces ferroptosis and prevents immunity to infection. J Exp Med. 2015;212:555–68.
Liu K, Liu J, Zou B, Li C, Zeh HJ, Kang R, Kroemer G, Huang J, Tang D. Trypsin-mediated sensitization to Ferroptosis increases the severity of pancreatitis in mice. Cell Mol Gastroenterol Hepatol. 2022;13:483–500.
Mayr L, Grabherr F, Schwärzler J, Reitmeier I, Sommer F, Gehmacher T, Niederreiter L, He G-W, Ruder B, Kunz KTR et al. Dietary lipids fuel GPX4-restricted enteritis resembling Crohn’s disease. Nat Commun 2020, 11.
Wirth EK, Conrad M, Winterer J, Wozny C, Carlson BA, Roth S, Schmitz D, Bornkamm GW, Coppola V, Tessarollo L, et al. Neuronal selenoprotein expression is required for interneuron development and prevents seizures and neurodegeneration. FASEB J. 2009;24:844–52.
Sun W, Shi R, Guo J, Wang H, Shen L, Shi H, Yu P, Chen X. miR-135b-3p promotes Cardiomyocyte Ferroptosis by Targeting GPX4 and aggravates myocardial Ischemia/Reperfusion Injury. Front Cardiovasc Med 2021, 8.
Chen X, Kang R, Kroemer G, Tang D. Broadening horizons: the role of ferroptosis in cancer. Nat Reviews Clin Oncol. 2021;18:280–96.
Wang Q, Bin C, Xue Q, Gao Q, Huang A, Wang K, Tang N. GSTZ1 sensitizes hepatocellular carcinoma cells to sorafenib-induced ferroptosis via inhibition of NRF2/GPX4 axis. Cell Death Dis 2021, 12.
Yuan L, Li S, Chen Q, Xia T, Luo D, Li L, Liu S, Guo S, Liu L, Du C, et al. EBV infection-induced GPX4 promotes chemoresistance and tumor progression in nasopharyngeal carcinoma. Cell Death Differ. 2022;29:1513–27.
Carlson BA, Tobe R, Yefremova E, Tsuji PA, Hoffmann VJ, Schweizer U, Gladyshev VN, Hatfield DL, Conrad M. Glutathione peroxidase 4 and vitamin E cooperatively prevent hepatocellular degeneration. Redox Biol. 2016;9:22–31.
Tong J, Li D, Meng H, Sun D, Lan X, Ni M, Ma J, Zeng F, Sun S, Fu J, et al. Targeting a novel inducible GPX4 alternative isoform to alleviate ferroptosis and treat metabolic-associated fatty liver disease. Acta Pharm Sinica B. 2022;12:3650–66.
Yang W, Wang Y, Zhang C, Huang Y, Yu J, Shi L, Zhang P, Yin Y, Li R, Tao K. Maresin1 protect against Ferroptosis-Induced Liver Injury through ROS Inhibition and Nrf2/HO-1/GPX4 activation. Front Pharmacol 2022, 13.
Bermano G, Smyth E, Goua M, Heys SD, Wahle KWJ. Impaired expression of glutathione peroxidase-4 gene in peripheral blood mononuclear cells: a biomarker of increased breast cancer risk. Cancer Biomarkers. 2010;7:39–46.
Fan X-P, Ji X-F, Li X-Y, Gao S, Fan Y-C, Wang K. Methylation of the Glutathione-S-Transferase P1 gene promoter is Associated with oxidative stress in patients with chronic Hepatitis B. Tohoku J Exp Med. 2016;238:57–64.