Fibroblasts thu được từ u cơ trơn tử cung người kích thích sự sinh sản tế bào u cơ trơn tử cung và sản xuất collagen loại I, và kích hoạt tín hiệu thụ thể RTK và TGF-beta trong môi trường đồng nuôi cấy
Tóm tắt
Các u xơ tử cung (leiomyomas) là các khối u cơ trơn lành tính thường chứa một lượng lớn ma trận ngoại bào (ECM). Trong nghiên cứu này, chúng tôi đã khảo sát sự tương tác giữa các tế bào u xơ tử cung người (UtLM) và các nguyên bào sợi (FB) thu được từ u xơ tử cung, cũng như tầm quan trọng của chúng trong sự phát triển tế bào và sản xuất protein ECM bằng cách sử dụng hệ thống đồng nuôi cấy.
Chúng tôi đã phát hiện ra sự gia tăng khả năng phân chia tế bào, và nồng độ collagen loại I ECM và protein gắn insulin-like growth factor-3 tăng lên sau khi đồng nuôi cấy. Cũng có sự gia tăng tiết ra yếu tố tăng trưởng nội mạch, yếu tố tăng trưởng biểu bì, yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi-2 và yếu tố tăng trưởng tiểu cầu A và B trong môi trường của các tế bào UtLM đồng nuôi cấy với FB. Các lưới protein cho thấy sự gia tăng mức độ phosphorylated receptor tyrosine kinases (RTKs) của các ligands yếu tố tăng trưởng trên, và các blot miễn dịch cho thấy mức độ tăng của yếu tố hạ nguồn RTK, phospho-mitogen activated protein kinase 44/42 trong các tế bào UtLM được đồng nuôi cấy. Cũng có sự gia tăng tiết ra yếu tố tăng trưởng biến hình beta 1 và 3, và yếu tố tăng trưởng biến hình beta receptor I được kết tủa miễn dịch từ các tế bào UtLM đồng nuôi cấy cho thấy sự biểu hiện phosphoserine tăng lên. Các yếu tố hạ nguồn phospho-small mothers against decapentaplegic -2 và -3 protein (SMAD) cũng tăng lên trong các tế bào UtLM đồng nuôi cấy. Tuy nhiên, không có những tác động trên được quan sát thấy trong các tế bào cơ tử cung bình thường khi được đồng nuôi cấy với FB. Các yếu tố hòa tan được giải phóng bởi các nguyên bào sợi nguồn u và/hoặc các tế bào UtLM, và sự kích hoạt các thụ thể yếu tố tăng trưởng và các con đường của chúng đã kích thích sự phân chia của các tế bào UtLM và tăng cường sản xuất protein ECM.
Dữ liệu này hỗ trợ tầm quan trọng của sự tương tác giữa các tế bào u xơ và các nguyên bào sợi ECM
Từ khóa
Tài liệu tham khảo
Okolo S: Incidence, aetiology and epidemiology of uterine fibroids. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2008, 22: 571-588. 10.1016/j.bpobgyn.2008.04.002.
Marsh EE, Bulun SE: Steroid hormones and leiomyomas. Obstet Gynecol Clin North Am. 2006, 33: 59-67. 10.1016/j.ogc.2005.12.001.
Stewart EA, Friedman AJ, Peck K, Nowak RA: Relative overexpression of collagen type I and collagen type III messenger ribonucleic acids by uterine leiomyomas during the proliferative phase of the menstrual cycle. J Clin Endocrinol Metab. 1994, 79: 900-906. 10.1210/jc.79.3.900.
Di Lieto A, De Falco M, Mansueto G, De Rosa G, Pollio F, Staibano S: Preoperative administration of GnRH-a plus tibolone to premenopausal women with uterine fibroids: Evaluation of the clinical response, the immunohistochemical expression of PDGF, bFGF and VEGF and the vascular pattern. Steroids. 2005, 70: 95-102. 10.1016/j.steroids.2004.10.008.
Luo X, Chegini N: The expression and potential regulatory function of microRNAs in the pathogenesis of leiomyoma. Semin Reprod Med. 2008, 26: 500-514. 10.1055/s-0028-1096130.
Chegini N, Luo X, Ding L, Ripley D: The expression of Smads and transforming growth factor beta receptors in leiomyoma and myometrium and the effect of gonadotropin releasing hormone analogue therapy. Mol Cell Endocrinol. 2003, 209: 9-16. 10.1016/j.mce.2003.08.007.
Mangrulkar RS, Ono M, Ishikawa M, Takashima S, Klagsbrun M, Nowak RA: Isolation and characterization of heparin-binding growth factors in human leiomyomas and normal myometrium. Biol Reprod. 1995, 53: 636-646. 10.1095/biolreprod53.3.636.
Ostman A: PDGF receptors-mediators of autocrine tumor growth and regulators of tumor vasculature and stroma. Cytokine Growth Factor Rev. 2004, 15: 275-286. 10.1016/j.cytogfr.2004.03.002.
De Wever O, Mareel M: Role of myofibroblasts at the invasion front. Biol Chem. 2002, 383: 55-67. 10.1515/BC.2002.006.
Mbeunkui F, Johann DJ: Cancer and the tumor microenvironment: A review of an essential relationship. Cancer Chemother Pharmacol. 2009, 63: 571-582. 10.1007/s00280-008-0881-9.
Lee KH, Khan-Dawood FS, Dawood MY: Oxytocin receptor and its messenger ribonucleic acid in human leiomyoma and myometrium. Am J Obstet Gynecol. 1998, 179: 620-627. 10.1016/S0002-9378(98)70054-7.
Sendemir A, Sendemir E, Kosmehl H, Jirikowski GF: Expression of sex hormone-binding globulin, oxytocin receptor, caveolin-1 and p21 in leiomyoma. Gynecol Endocrinol. 2008, 24: 105-112. 10.1080/09513590701690274.
Loddenkemper C, Mechsner S, Foss HD, Dallenbach FE, Anagnostopoulos I, Ebert AD, Stein H: Use of oxytocin receptor expression in distinguishing between uterine smooth muscle tumors and endometrial stromal sarcoma. Am J Surg Pathol. 2003, 27: 1458-1462. 10.1097/00000478-200311000-00009.
Yu L, Saile K, Swartz CD, He H, Zheng X, Kissling GE, Di X, Lucas S, Robboy SJ, Dixon D: Differential expression of receptor tyrosine kinases (RTKs) and IGF-I pathway activation in human uterine leiomyomas. Mol Med. 2008, 14: 264-275. 10.2119/2007-00101.Yu.
Flake GP, Andersen J, Dixon D: Etiology and pathogenesis of uterine leiomyomas: A review. Environ Health Perspect. 2003, 111: 1037-1054. 10.1289/ehp.5787.
Dixon D, He H, Haseman JK: Immunohistochemical localization of growth factors and their receptors in uterine leiomyomas and matched myometrium. Environ Health Perspect. 2000, 108 (Suppl 5): 795-802. 10.2307/3454309.
Leppert PC, Catherino WH, Segars JH: A new hypothesis about the origin of uterine fibroids based on gene expression profiling with microarrays. Am J Obstet Gynecol. 2006, 195: 415-420. 10.1016/j.ajog.2005.12.059.
Berto AG, Sampaio LO, Franco CR, Cesar RM, Michelacci YM: A comparative analysis of structure and spatial distribution of decorin in human leiomyoma and normal myometrium. Biochim Biophys Acta. 2003, 1619: 98-112.
Lefebvre MF, Guillot C, Crepin M, Saez S: Influence of tumor derived fibroblasts and 1,25-dihydroxyvitamin D3 on growth of breast cancer cell lines. Breast Cancer Res Treat. 1995, 33: 189-197. 10.1007/BF00665943.
Micke P, Ostman A: Exploring the tumour environment: Cancer-associated fibroblasts as targets in cancer therapy. Expert Opin Ther Targets. 2005, 9: 1217-1233. 10.1517/14728222.9.6.1217.
Hofland LJ, van der Burg B, van Eijck CH, Sprij DM, van Koetsveld PM, Lamberts SW: Role of tumor-derived fibroblasts in the growth of primary cultures of human breast-cancer cells: Effects of epidermal growth factor and the somatostatin analogue octreotide. Int J Cancer. 1995, 60: 93-99. 10.1002/ijc.2910600114.
O'Hayre M, Salanga CL, Handel TM, Allen SJ: Chemokines and cancer: Migration, intracellular and intercellular communication in the microenvironment. Biochem J. 2008, 409: 635-649. 10.1042/BJ20071493.
Arici A, Sozen I: Expression, menstrual cycle-dependent activation, and bimodal mitogenic effect of transforming growth factor-beta1 in human myometrium and leiomyoma. Am J Obstet Gynecol. 2003, 188: 76-83. 10.1067/mob.2003.118.
Arici A, Sozen I: Transforming growth factor-beta3 is expressed at high levels in leiomyoma where it stimulates fibronectin expression and cell proliferation. Fertil Steril. 2000, 73: 1006-1011. 10.1016/S0015-0282(00)00418-0.
Lee BS, Nowak RA: Human leiomyoma smooth muscle cells show increased expression of transforming growth factor-beta 3 (TGF beta 3) and altered responses to the antiproliferative effects of TGF beta. J Clin Endocrinol Metab. 2001, 86: 913-920. 10.1210/jc.86.2.913.
Sozen I, Arici A: Interactions of cytokines, growth factors, and the extracellular matrix in the cellular biology of uterine leiomyomata. Fertil Steril. 2002, 78: 1-12. 10.1016/S0015-0282(02)03154-0.
Wolanska M, Sobolewski K, Drozdzewicz M, Bankowski E: Extracellular matrix components in uterine leiomyoma and their alteration during the tumour growth. Mol Cell Biochem. 1998, 189: 145-152. 10.1023/A:1006914301565.
Wolanska M, Bankowski E: Fibroblast growth factors (FGF) in human myometrium and uterine leiomyomas in various stages of tumour growth. Biochimie. 2006, 88: 141-146. 10.1016/j.biochi.2005.07.014.
Tsai SJ, Lin SJ, Cheng YM, Chen HM, Wing LY: Expression and functional analysis of pituitary tumor transforming gene-1 [corrected] in uterine leiomyomas. J Clin Endocrinol Metab. 2005, 90: 3715-3723. 10.1210/jc.2004-2303.
Luo X, Ding L, Xu J, Chegini N: Gene expression profiling of leiomyoma and myometrial smooth muscle cells in response to transforming growth factor-beta. Endocrinology. 2005, 146: 1097-1118. 10.1210/en.2004-1377.
Ding L, Xu J, Luo X, Chegini N: Gonadotropin releasing hormone and transforming growth factor beta activate mitogen-activated protein kinase/extracellularly regulated kinase and differentially regulate fibronectin, type I collagen, and plasminogen activator inhibitor-1 expression in leiomyoma and myometrial smooth muscle cells. J Clin Endocrinol Metab. 2004, 89: 5549-5557. 10.1210/jc.2004-0161.
Barbarisi A, Petillo O, Di Lieto A, Melone MA, Margarucci S, Cannas M, Peluso G: 17-beta estradiol elicits an autocrine leiomyoma cell proliferation: Evidence for a stimulation of protein kinase-dependent pathway. J Cell Physiol. 2001, 186: 414-424. 10.1002/1097-4652(2000)9999:999<000::AID-JCP1040>3.0.CO;2-E.
Swartz CD, Afshari CA, Yu L, Hall KE, Dixon D: Estrogen-induced changes in IGF-I, Myb family and MAP kinase pathway genes in human uterine leiomyoma and normal uterine smooth muscle cell lines. Mol Hum Reprod. 2005, 11: 441-450. 10.1093/molehr/gah174.
Liang M, Wang H, Zhang Y, Lu S, Wang Z: Expression and functional analysis of platelet-derived growth factor in uterine leiomyomata. Cancer Biol Ther. 2006, 5: 28-33. 10.4161/cbt.5.1.2234.
Hwu YM, Li SH, Lee RK, Tsai YH, Yeh TS, Lin SY: Increased expression of platelet-derived growth factor C messenger ribonucleic acid in uterine leiomyomata. Fertil Steril. 2008, 89: 468-471. 10.1016/j.fertnstert.2007.02.031.
Noel A, Munaut C, Boulvain A, Calberg-Bacq CM, Lambert CA, Nusgens B, Lapiere CM, Foidart JM: Modulation of collagen and fibronectin synthesis in fibroblasts by normal and malignant cells. J Cell Biochem. 1992, 48: 150-161. 10.1002/jcb.240480207.
Cohen P, Rajah R, Rosenbloom J, Herrick DJ: IGFBP-3 mediates TGF-beta1-induced cell growth in human airway smooth muscle cells. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2000, 278: L545-551.
Xu J, Luo X, Chegini N: Differential expression, regulation, and induction of smads, transforming growth factor-beta signal transduction pathway in leiomyoma, and myometrial smooth muscle cells and alteration by gonadotropin-releasing hormone analog. J Clin Endocrinol Metab. 2003, 88: 1350-1361. 10.1210/jc.2002-021325.
Boehm KD, Daimon M, Gorodeski IG, Sheean LA, Utian WH, Ilan J: Expression of the insulin-like and platelet-derived growth factor genes in human uterine tissues. Mol Reprod Dev. 1990, 27: 93-101. 10.1002/mrd.1080270203.
van der Ven LT, Gloudemans T, Roholl PJ, van Buul-Offers SC, Bladergroen BA, Welters MJ, Sussenbach JS, den Otter W: Growth advantage of human leiomyoma cells compared to normal smooth-muscle cells due to enhanced sensitivity toward insulin-like growth factor I. Int J Cancer. 1994, 59: 427-434. 10.1002/ijc.2910590323.
van der Ven LT, Van Buul-Offers SC, Gloudemans T, Bloemen RJ, Roholl PJ, Sussenbach JS, Den Otter W: Modulation of insulin-like growth factor (IGF) action by IGF-binding proteins in normal, benign, and malignant smooth muscle tissues. J Clin Endocrinol Metab. 1996, 81: 3629-3635. 10.1210/jc.81.10.3629.
Freshney R: Culture of animal cells: A manual of basic technique. 2000, New York: Wiley-Liss Incorporated
Carney SA, Tahara H, Swartz CD, Risinger JI, He H, Moore AB, Haseman JK, Barrett JC, Dixon D: Immortalization of human uterine leiomyoma and myometrial cell lines after induction of telomerase activity: Molecular and phenotypic characteristics. Lab Invest. 2002, 82: 719-728.
Moore AB, Castro L, Yu L, Zheng X, Di X, Sifre MI, Kissling GE, Newbold RR, Bortner CD, Dixon D: Stimulatory and inhibitory effects of genistein on human uterine leiomyoma cell proliferation are influenced by the concentration. Hum Reprod. 2007, 22: 2623-2631. 10.1093/humrep/dem185.
Conover W: Practical nonparametric statistics. 1999, New York: John Wiley & Sons Incorporated