Các đột biến PTPN11 ngoại sinh ở người gây ra độ nhạy cảm cao của tế bào huyết học đối với yếu tố kích thích tạo bạch cầu - đại thực bào

Blood - Tập 105 - Trang 3737-3742 - 2005
Rebecca J. Chan, Melissa B. Leedy, Veerendra Munugalavadla, Cara S. Voorhorst, Yanjun Li, Menggang Yu, Reuben Kapur

Tóm tắt

Tóm tắtBệnh bạch cầu đơn nhân tủy (JMML) là một căn bệnh hiểm nghèo ở trẻ em, đặc trưng bởi sự nhạy cảm quá mức của các tổ tiên huyết học đối với yếu tố kích thích tạo bạch cầu - đại thực bào (GM-CSF). Các đột biến trong gen PTPN11, mã hóa protein phosphatase tyrosine Shp-2, là phổ biến trong JMML. Chúng tôi đã giả định rằng các đột biến PTPN11 gây ra sự nhạy cảm quá mức của các tổ tiên huyết học đối với GM-CSF và làm tăng mức phospho kinase ngoài tế bào được điều chỉnh bằng tín hiệu (Erk) khi được kích thích bởi GM-CSF. Để kiểm tra giả thuyết này, các ADN cDNA Ptpn11 kiểu hoang dại (WT) và 3 biến thể đột biến (E76K, D61V và D61Y) đã được chuyển vào các tế bào tủy xương chuột để khảo sát sự tăng trưởng đơn vị tạo thành cụm bạch cầu - đại thực bào (CFU-GM) được kích thích bởi GM-CSF, sự phát triển của các tổ tiên đại thực bào và sự kích hoạt của con đường tín hiệu Ras. Sự biểu hiện của các biến thể Shp-2 đã gây ra độ nhạy cảm quá mức của tế bào tổ tiên đối với GM-CSF so với các tế bào chỉ được chuyển RNA vector hoặc được chuyển RNA Shp-2 WT. Các tổ tiên đại thực bào biểu hiện các biến thể Shp-2 cho thấy sự tăng sinh cơ sở và tăng sinh được kích thích bởi GM-CSF so với các tế bào chỉ được chuyển RNA vector hoặc được chuyển RNA Shp-2 WT. Nhất quán với điều này, các tổ tiên đại thực bào đã được chuyển biến thể Shp-2 cho thấy mức độ phospho-Erk tăng cao liên tục và sự kích hoạt kéo dài của phospho-Erk sau khi được kích thích bởi GM-CSF so với RNA vector hoặc RNA Shp-2 WT. Dữ liệu này hỗ trợ giả thuyết rằng các đột biến PTPN11 gây ra độ nhạy cảm của tổ tiên huyết học đối với GM-CSF do sự hoạt hóa quá mức của trục tín hiệu Ras và cung cấp cơ sở cho con đường tín hiệu GM-CSF như một mục tiêu cho thiết kế thuốc hợp lý trong JMML.

Từ khóa


Tài liệu tham khảo

Emanuel PD, Bates LJ, Castleberry RP, Gualtieri RJ, Zuckerman KS. Selective hypersensitivity to granulocyte-macrophage colony-stimulating factor by juvenile chronic myeloid leukemia hematopoietic progenitors. Blood. 1991:77: 925-929. Emanuel PD, Shannon KM, Castleberry RP. Juvenile myelomonocytic leukemia: molecular understanding and prospects for therapy. Mol Med Today. 1996:2: 468-475. Brodeur GM. The NF1 gene in myelopoiesis and childhood myelodysplastic syndromes. N Engl J Med. 1994:330: 637-639. Side L, Taylor B, Cayouette M, et al. Homozygous inactivation of the NF1 gene in bone marrow cells from children with neurofibromatosis type 1 and malignant myeloid disorders. N Engl J Med. 1997:336: 1713-1720. Shannon KM, O'Connell P, Martin GA, et al. Loss of the normal NF1 allele from the bone marrow of children with type 1 neurofibromatosis and malignant myeloid disorders. N Engl J Med. 1994:330: 597-601. Sheng XM, Kawamura M, Ohnishi H, et al. Mutations of the RAS genes in childhood acute myeloid leukemia, myelodysplastic syndrome and juvenile chronic myelocytic leukemia. Leuk Res. 1997:21: 697-701. Kalra R, Paderanga DC, Olson K, Shannon KM. Genetic analysis is consistent with the hypothesis that NF1 limits myeloid cell growth through p21ras. Blood. 1994:84: 3435-3439. Tartaglia M, Niemeyer CM, Fragale A, et al. Somatic mutations in PTPN11 in juvenile myelomonocytic leukemia, myelodysplastic syndromes and acute myeloid leukemia. Nat Genet. 2003:34: 148-150. Tartaglia M, Martinelli S, Cazzaniga G, et al. Genetic evidence for lineage-related and differentiation stage-related contribution of somatic PTPN11 mutations to leukemogenesis in childhood acute leukemia. Blood. 2004:104: 307-313. Loh ML, Vattikuti S, Schubbert S, et al. Mutations in PTPN11 implicate the SHP-2 phosphatase in leukemogenesis. Blood. 2004:103: 2325-2331. Tartaglia M, Mehler EL, Goldberg R, et al. Mutations in PTPN11, encoding the protein tyrosine phosphatase SHP-2, cause Noonan syndrome. Nat Genet. 2001:29: 465-468. Tartaglia M, Kalidas K, Shaw A, et al. PTPN11 mutations in Noonan syndrome: molecular spectrum, genotype-phenotype correlation, and phenotypic heterogeneity. Am J Hum Genet. 2002:70: 1555-1563. Bader-Meunier B, Tchernia G, Mielot F, et al. Occurrence of myeloproliferative disorder in patients with Noonan syndrome. J Pediatr. 1997:130: 885-889. Choong K, Freedman MH, Chitayat D, Kelly EN, Taylor G, Zipursky A. Juvenile myelomonocytic leukemia and Noonan syndrome. J Pediatr Hematol Oncol. 1999:21: 523-527. Feng GS, Hui CC, Pawson T. SH2-containing phosphotyrosine phosphatase as a target of protein-tyrosine kinases. Science. 1993:259: 1607-1611. Tang TL, Freeman RM Jr, O'Reilly AM, Neel BG, Sokol SY. The SH2-containing protein-tyrosine phosphatase SH-PTP2 is required upstream of MAP kinase for early Xenopus development. Cell. 1995:80: 473-483. Shi ZQ, Yu DH, Park M, Marshall M, Feng GS. Molecular mechanism for the Shp-2 tyrosine phosphatase function in promoting growth factor stimulation of Erk activity. Mol Cell Biol. 2000:20: 1526-1536. Qu CK, Shi ZQ, Shen R, Tsai FY, Orkin SH, Feng GS. A deletion mutation in the SH2-N domain of Shp-2 severely suppresses hematopoietic cell development. Mol Cell Biol. 1997:17: 5499-5507. Bennett AM, Hausdorff SF, O'Reilly AM, Freeman RM, Neel BG. Multiple requirements for SHPTP2 in epidermal growth factor-mediated cell cycle progression. Mol Cell Biol. 1996:16: 1189-1202. Milarski KL, Saltiel AR. Expression of catalytically inactive Syp phosphatase in 3T3 cells blocks stimulation of mitogen-activated protein kinase by insulin. J Biol Chem. 1994:269: 21239-21243. Noguchi T, Matozaki T, Horita K, Fujioka Y, Kasuga M. Role of SH-PTP2, a protein-tyrosine phosphatase with Src homology 2 domains, in insulin-stimulated Ras activation. Mol Cell Biol. 1994:14: 6674-6682. Hof P, Pluskey S, Dhe-Paganon S, Eck MJ, Shoelson SE. Crystal structure of the tyrosine phosphatase SHP-2. Cell. 1998:92: 441-450. Araki T, Mohi MG, Ismat FA, et al. Mouse model of Noonan syndrome reveals cell type- and gene dosage-dependent effects of Ptpn11 mutation. Nat Med. 2004:10: 849-857. Mongomery DC. Design and Analysis of Experiments. 4th ed. Hoboken, NJ: John Wiley & Sons; 1997. Locatelli F, Nollke P, Zecca M, et al. Hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) in children with juvenile myelomonocytic leukemia (JMML): results of the EWOG-MDS/EBMT trial. Blood. 2005:105: 410-419. Hall A. Signal transduction through small GTPases—a tale of two GAPs. Cell. 1992:69: 389-391. Estrov Z, Grunberger T, Chan HS, Freedman MH. Juvenile chronic myelogenous leukemia: characterization of the disease using cell cultures. Blood. 1986:67: 1382-1387. Hess JL, Zutter MM, Castleberry RP, Emanuel PD. Juvenile chronic myelogenous leukemia. Am J Clin Pathol. 1996:105: 238-248. Zhang YY, Vik TA, Ryder JW, et al. Nf1 regulates hematopoietic progenitor cell growth and ras signaling in response to multiple cytokines. J Exp Med. 1998:187: 1893-1902. Largaespada DA, Brannan CI, Jenkins NA, Copeland NG. Nf1 deficiency causes Ras-mediated granulocyte/macrophage colony stimulating factor hypersensitivity and chronic myeloid leukaemia. Nat Genet. 1996:12: 137-143. Birnbaum RA, O'Marcaigh A, Wardak Z, et al. Nf1 and Gmcsf interact in myeloid leukemogenesis. Mol Cell. 2000:5: 189-195. Tauchi T, Feng GS, Marshall MS, et al. The ubiquitously expressed Syp phosphatase interacts with c-kit and Grb2 in hematopoietic cells. J Biol Chem. 1994:269: 25206-25211. Tauchi T, Feng GS, Shen R, et al. Involvement of SH2-containing phosphotyrosine phosphatase Syp in erythropoietin receptor signal transduction pathways. J Biol Chem. 1995:270: 5631-5635. Wheadon H, Paling NR, Welham MJ. Molecular interactions of SHP1 and SHP2 in IL-3-signalling. Cell Signal. 2002:14: 219-229. Liu Y, Jenkins B, Shin JL, Rohrschneider LR. Scaffolding protein Gab2 mediates differentiation signaling downstream of Fms receptor tyrosine kinase. Mol Cell Biol. 2001:21: 3047-3056. Burdon T, Stracey C, Chambers I, Nichols J, Smith A. Suppression of SHP-2 and ERK signalling promotes self-renewal of mouse embryonic stem cells. Dev Biol. 1999:210: 30-43. Itoh T, Liu R, Yokota T, Arai KI, Watanabe S. Definition of the role of tyrosine residues of the common beta subunit regulating multiple signaling pathways of granulocyte-macrophage colony-stimulating factor receptor. Mol Cell Biol. 1998:18: 742-752. Ihle JN. STATs: signal transducers and activators of transcription. Cell. 1996:84: 331-334. Rane SG, Reddy EP. JAKs, STATs and Src kinases in hematopoiesis. Oncogene. 2002:21: 3334-3358.
Thông tin
Thông tin xuất bản

Blood

Tập 105

3737-3742

Thông tin tác giả