Protein Nef của virus gây suy giảm miễn dịch ở người 1 hạ thấp các ligand của thụ thể kích hoạt NKG2D và ức chế sự tiêu diệt của tế bào tự nhiên (NK)

Journal of General Virology - Tập 88 Số 1 - Trang 242-250 - 2007
Cristina Cerboni1, Francesca Neri2, Nicoletta Casartelli2, Alessandra Zingoni1, David Cosman3, Paolo Rossi4,2, Angela Santoni1, Margherita Doria2
1Department of Experimental Medicine and Pathology, Istituto Pasteur-Fondazione Cenci Bolognetti, University La Sapienza, 00161 Rome, Italy
2Division of Immunology and Infectious Disease, Children's Hospital Bambino Gesù, Piazza S. Onofrio 4, 00165 Rome, Italy
3Amgen, Seattle, WA 98101, USA
4Department of Pediatrics, University Tor Vergata, 00133 Rome, Italy

Tóm tắt

Các tế bào tự nhiên (NK) là thành phần chính trong hệ miễn dịch bẩm sinh của cơ thể chống lại nhiều loại tác nhân gây bệnh khác nhau. Một số virus, bao gồm Virus gây suy giảm miễn dịch ở người loại 1 (HIV-1), đã phát triển các chiến lược để né tránh phản ứng của tế bào NK. Nghiên cứu này được thiết kế để đánh giá liệu HIV-1 có thể can thiệp vào sự biểu hiện của các ligand kích hoạt tế bào NK hay không, cụ thể là các phân tử human leukocyte antigen (HLA)-I-like MICA và ULBP, mà liên kết với NKG2D, một thụ thể kích hoạt được biểu hiện bởi tất cả các tế bào NK. Kết quả cho thấy rằng protein Nef của HIV-1 đã làm giảm sự biểu hiện trên bề mặt tế bào của MICA, ULBP1 và ULBP2, với tác động mạnh hơn đối với phân tử sau cùng. Hoạt động trên MICA và ULBP2 được bảo tồn tốt trong các biến thể protein Nef từ bệnh nhân nhiễm HIV-1. Ở các tế bào nhiễm HIV-1, sự biểu hiện trên bề mặt tế bào của các ligand NKG2D tăng lên nhiều hơn với virus thiếu Nef so với virus kiểu hoang dã. Phân tích đột biến của Nef cho thấy rằng sự hạ thấp ligand NKG2D có các yêu cầu cấu trúc khác với các hoạt động khác của Nef đã được báo cáo, bao gồm hạ thấp HLA-I. Cuối cùng, dữ liệu cho thấy rằng sự biểu hiện của Nef có những hậu quả chức năng đối với sự nhận diện của tế bào NK, dẫn đến sự giảm độ nhạy cảm với sự ly giải do tế bào NK gây ra. Những phát hiện này cung cấp cái nhìn mới về các cơ chế mà HIV-1 đã phát triển để thoát khỏi phản ứng của tế bào NK.

Từ khóa

#HIV-1 #Nef protein #tế bào NK #ligand NKG2D #phản ứng miễn dịch

Tài liệu tham khảo

Arold, 2001, Dynamic Nef and Nef dynamics: how structure could explain the complex activities of this small HIV protein, Trends Biochem Sci, 26, 356, 10.1016/S0968-0004(01)01846-1

Bauer, 1999, Activation of NK cells and T cells by NKG2D, a receptor for stress-inducible MICA, Science, 285, 727, 10.1126/science.285.5428.727

Baur, 2004, Functions of the HIV-1 Nef protein, Curr Drug Targets Immune Endocr Metabol Disord, 4, 309, 10.2174/1568008043339749

Bonaparte, 2003, Inability of natural killer cells to destroy autologous HIV-infected T lymphocytes, AIDS, 17, 487, 10.1097/00002030-200303070-00003

Carl, 2001, Modulation of different human immunodeficiency virus type 1 Nef functions during progression to AIDS, J Virol, 75, 3657, 10.1128/JVI.75.8.3657-3665.2001

Casartelli, 2003a, Structural defects and variations in the HIV-1 nef gene from rapid, slow and non-progressor children, AIDS, 17, 1291, 10.1097/00002030-200306130-00003

Casartelli, 2003b, CD4 and major histocompatibility complex class I downregulation by the human immunodeficiency virus type 1 nef protein in pediatric AIDS progression, J Virol, 77, 11536, 10.1128/JVI.77.21.11536-11545.2003

Cerboni, 2001, Synergistic effect of IFN-gamma and human cytomegalovirus protein UL40 in the HLA-E-dependent protection from NK cell-mediated cytotoxicity, Eur J Immunol, 31, 2926, 10.1002/1521-4141(2001010)31:10<2926::AID-IMMU2926>3.0.CO;2-2

Chalupny, 2003, ULBP4 is a novel ligand for human NKG2D, Biochem Biophys Res Commun, 305, 129, 10.1016/S0006-291X(03)00714-9

Chowers, 1994, Optimal infectivity in vitro of human immunodeficiency virus type 1 requires an intact nef gene, J Virol, 68, 2906, 10.1128/JVI.68.5.2906-2914.1994

Cohen, 1999, The selective downregulation of class I major histocompatibility complex proteins by HIV-1 protects HIV-infected cells from NK cells, Immunity, 10, 661, 10.1016/S1074-7613(00)80065-5

Collins, 1998, HIV-1 Nef protein protects infected primary cells against killing by cytotoxic T lymphocytes, Nature, 391, 397, 10.1038/34929

Cosman, 2001, ULBPs, novel MHC class I-related molecules, bind to CMV glycoprotein UL16 and stimulate NK cytotoxicity through the NKG2D receptor, Immunity, 14, 123, 10.1016/S1074-7613(01)00095-4

Deacon, 1995, Genomic structure of an attenuated quasi species of HIV-1 from a blood transfusion donor and recipients, Science, 270, 988, 10.1126/science.270.5238.988

Doms, 2000, The plasma membrane as a combat zone in the HIV battlefield, Genes Dev, 14, 2677, 10.1101/gad.833300

Eger, 2004, Perturbation of natural killer cell function and receptors during HIV infection, Trends Microbiol, 12, 301, 10.1016/j.tim.2004.05.006

Gasser, 2005, The DNA damage pathway regulates innate immune system ligands of the NKG2D receptor, Nature, 436, 1186, 10.1038/nature03884

Gervaix, 1997, A new reporter cell line to monitor HIV infection and drug susceptibility in vitro, Proc Natl Acad Sci U S A, 94, 4653, 10.1073/pnas.94.9.4653

Geyer, 2001, Structure–function relationships in HIV-1 Nef, EMBO Rep, 2, 580, 10.1093/embo-reports/kve141

Groh, 2002, Tumour-derived soluble MIC ligands impair expression of NKG2D and T-cell activation, Nature, 419, 734, 10.1038/nature01112

Grzesiek, 1996, The CD4 determinant for downregulation by HIV-1 Nef directly binds to Nef. Mapping of the Nef binding surface by NMR, Biochemistry, 35, 10256, 10.1021/bi9611164

Hanna, 1998, Nef harbors a major determinant of pathogenicity for an AIDS-like disease induced by HIV-1 in transgenic mice, Cell, 95, 163, 10.1016/S0092-8674(00)81748-1

Kirchhoff, 1995, Brief report: absence of intact nef sequences in a long-term survivor with nonprogressive HIV-1 infection, N Engl J Med, 332, 228, 10.1056/NEJM199501263320405

Lanier, 2005, NK cell recognition, Annu Rev Immunol, 23, 225, 10.1146/annurev.immunol.23.021704.115526

Le Gall, 1998, Nef interacts with the mu subunit of clathrin adaptor complexes and reveals a cryptic sorting signal in MHC I molecules, Immunity, 8, 483, 10.1016/S1074-7613(00)80553-1

Liu, 2001, HIV Nef-mediated cellular phenotypes are differentially expressed as a function of intracellular Nef concentrations, J Biol Chem, 276, 32763, 10.1074/jbc.M101025200

Lodoen, 2005, Viral modulation of NK cell immunity, Nat Rev Microbiol, 3, 59, 10.1038/nrmicro1066

Maier, 2000, Kinetics of CXCR4 and CCR5 up-regulation and human immunodeficiency virus expansion after antigenic stimulation of primary CD4(+) T lymphocytes, Blood, 96, 1853, 10.1182/blood.V96.5.1853

McMichael, 1998, T cell responses and viral escape, Cell, 93, 673, 10.1016/S0092-8674(00)81428-2

Pende, 2001, Role of NKG2D in tumor cell lysis mediated by human NK cells: cooperation with natural cytotoxicity receptors and capability of recognizing tumors of nonepithelial origin, Eur J Immunol, 31, 1076, 10.1002/1521-4141(200104)31:4<1076::AID-IMMU1076>3.0.CO;2-Y

Peterlin, 2003, Hide, shield and strike back: how HIV-infected cells avoid immune eradication, Nat Rev Immunol, 3, 97, 10.1038/nri998

Pross, 1986, Assay for NK cell cytotoxicity – their values and pitfalls, In Immunobiology of Natural Killer Cells, 2

Raulet, 2003, Roles of the NKG2D immunoreceptor and its ligands, Nat Rev Immunol, 3, 781, 10.1038/nri1199

Robertson, 1996, Characterization of a cell line, NKL, derived from an aggressive human natural killer cell leukemia, Exp Hematol, 24, 406

Rölle, 2003, Effects of human cytomegalovirus infection on ligands for the activating NKG2D receptor of NK cells: up-regulation of UL16-binding protein (ULBP)1 and ULBP2 is counteracted by the viral UL16 protein, J Immunol, 171, 902, 10.4049/jimmunol.171.2.902

Salih, 2003, Functional expression and release of ligands for the activating immunoreceptor NKG2D in leukemia, Blood, 102, 1389, 10.1182/blood-2003-01-0019

Schrager, 1999, HIV-1 Nef increases T cell activation in a stimulus-dependent manner, Proc Natl Acad Sci U S A, 96, 8167, 10.1073/pnas.96.14.8167

Schwartz, 1993, Reduced cell surface expression of processed human immunodeficiency virus type 1 envelope glycoprotein in the presence of Nef, J Virol, 67, 3274, 10.1128/JVI.67.6.3274-3280.1993

Welte, 2003, Selective intracellular retention of virally induced NKG2D ligands by the human cytomegalovirus UL16 glycoprotein, Eur J Immunol, 33, 194, 10.1002/immu.200390022