Biểu hiện Hemoglobin Thai Nhi ở Người Được Điều Chỉnh bởi Yếu Tố Kìm Hãm Đặc Hiệu Giai Đoạn Phát Triển BCL11A

American Association for the Advancement of Science (AAAS) - Tập 322 Số 5909 - Trang 1839-1842 - 2008
Vijay G. Sankaran1,2,3,4,5, Tobias Menne1,2,3,4,5, Jian Xu1,2,3,4,5, Thomas E. Akie1,2,3,4,5, Guillaume Lettre1,3,4,5, Ben Van Handel1,2,3,4,5, Hanna Mikkola1,2,3,4,5, Joel N. Hirschhorn1,3,4,5, Alan Cantor1,2,3,4,5, Stuart H. Orkin1,2,3,4,5
1Department of Molecular Cell and Developmental Biology, University of California at Los Angeles, Los Angeles, CA 90095, USA
2Department of Pediatric Oncology, Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA 02115 USA
3Division of Hematology/Oncology, Children's Hospital Boston, Harvard Stem Cell Institute, Harvard Medical School, Boston, MA 02115, USA
4Divisions of Genetics and Endocrinology and Program in Genomics, Children's Hospital Boston, Boston, MA 02115, USA.
5Program in Medical and Population Genetics, Broad Institute of MIT and Harvard, Cambridge, MA 02142, USA

Tóm tắt

Sự khác biệt về lượng hemoglobin thai nhi (HbF) kéo dài đến khi trưởng thành ảnh hưởng đến mức độ nghiêm trọng của bệnh thiếu máu hồng cầu hình liềm và các hội chứng β-thalassemia. Các nghiên cứu liên kết di truyền đã xác định các biến thể trình tự trong gen BCL11A có ảnh hưởng đến mức HbF. Trong bài nghiên cứu này, chúng tôi xem xét BCL11A như một điều hòa tiềm năng của biểu hiện HbF. Genotype BCL11A cao-HbF liên kết với sự giảm biểu hiện BCL11A. Hơn nữa, sự biểu hiện dồi dào của các dạng đầy đủ chiều dài của BCL11A bị giới hạn phát triển trong các tế bào hồng cầu trưởng thành. Sự giảm điều hòa biểu hiện BCL11A trong các tế bào hồng cầu trưởng thành nguyên sinh dẫn đến biểu hiện mạnh mẽ của HbF. Phù hợp với vai trò trực tiếp của BCL11A trong quy định gen globin, chúng tôi nhận thấy rằng BCL11A chiếm một số vị trí rõ rệt trong cụm gen β-globin. BCL11A nổi lên như một mục tiêu điều trị tiềm năng để tái hoạt hóa HbF trong các rối loạn β-hemoglobin.

Từ khóa


Tài liệu tham khảo

10.1038/nrg2344

10.1172/JCI34772

10.1016/j.exphem.2004.11.007

10.1182/blood-2005-05-2113

10.1073/pnas.0804799105

10.1073/pnas.0711566105

10.1038/ng2108

10.1038/ni925

10.1186/1476-4598-5-18

10.1016/j.bcmd.2008.06.007

Materials and methods are available as supporting material on Science Online.

10.1038/nature06014

10.1073/pnas.0701266104

10.1038/ng2119

10.1038/313235a0

10.1016/0092-8674(86)90667-7

10.1038/sj.onc.1208904

10.1074/jbc.M513461200

10.1038/sj.emboj.7600703

10.1073/pnas.88.22.10312

10.1101/gad.1419506

10.1038/339446a0

10.1016/S0092-8674(00)80318-9

10.1016/j.cell.2006.01.040

10.1128/MCB.18.7.4188

10.1111/j.1365-2141.2006.06408.x

10.1101/gad.1627208

10.1016/S0021-9258(19)69868-6

We thank J. Snow P. Tucker G. Ippolito B. Lee M. Leid T. Nakamura D. Altshuler E. Choy and S. Bonakdar for providing reagents and suggestions. We are grateful to D. Nathan and A. Michelson for critical comments; D. Shao N. Yudanin and A. Soriano for experimental assistance; and C. Chen and V. Sankaran for assistance with data analysis. This work was supported by grants from the National Heart Lung and Blood Institute NIH (HL32262-26 and HL32259-27) a Center of Excellence in Molecular Hematology Award from the National Institute of Digestive and Kidney Diseases NIH and the Howard Hughes Medical Institute. T.F.M. was supported by the Leukaemia Research and Kay Kendall Leukaemia Funds. V.G.S. was supported by a Medical Scientist Training Program grant from the NIH. Array datasets are deposited at Gene Expression Omnibus (accession no. GSE 13285). A patent application related to this work was filed and V.G.S. and S.H.O. are inventors on this patent.

Thông tin
Thông tin xuất bản

American Association for the Advancement of Science (AAAS)

Tập 322 Số 5909

1839-1842

Thông tin tác giả