Sự trimethyl hóa histone tại H3K4, H3K9 và H4K20 có mối liên hệ với sự sống sót của bệnh nhân và tái phát khối u trong ung thư đại trực tràng giai đoạn đầu

BMC Cancer - 2014
Anne Benard1, Inès J Goossens-Beumer1, Anneke Q van Hoesel1, Wouter de Graaf1, Hamed Horati1, Hein Putter2, Eliane CM Zeestraten1, Cornelis JH van de Velde1, Peter JK Kuppen1
1Department of Surgery, K6-R, Leiden University Medical Center, RC Leiden, The Netherlands
2Department of Medical Statistics, Leiden University Medical Center, Leiden, the Netherlands

Tóm tắt

Biến đổi sau phiên mã của đuôi histone thông qua quá trình methyl hóa đóng vai trò quan trọng trong sự hình thành khối u. Trong nghiên cứu này, chúng tôi đã điều tra biểu hiện hạt nhân của H3K4me3, H3K9me3 và H4K20me3 ở bệnh ung thư đại trực tràng giai đoạn đầu liên quan đến kết quả lâm sàng. Các mẫu mô khối u của 254 bệnh nhân ung thư đại trực tràng giai đoạn TNM I-III đã được nhuộm miễn dịch mô học cho H3K4me3, H3K9me3 và H4K20me3 và được chấm điểm bằng hệ thống Ariol bán tự động. Phân tích xu hướng nguy cơ tỷ lệ Cox đã được thực hiện để đánh giá giá trị tiên đoán của các dấu hiệu kết hợp liên quan đến sự sống sót của bệnh nhân và tái phát khối u. Các dấu hiệu methyl hóa histone chỉ cho thấy giá trị tiên đoán ở ung thư đại trực tràng giai đoạn đầu (giai đoạn TNM I và II). Do đó, chỉ tập hợp bệnh nhân này (n = 121) được sử dụng cho các phân tích thống kê tiếp theo. Biểu hiện hạt nhân thấp của H3K4me3, và biểu hiện cao của H3K9me3 và H4K20me3 đã liên quan đến tiên lượng tốt. Trong phân tích các dấu hiệu kết hợp, nhóm bệnh nhân thể hiện biểu hiện thuận lợi nhất (H3K4me3 thấp, H3K9me3 cao và H4K20me3 cao) có liên quan đến tiên lượng tốt nhất. Các phân tích xu hướng đa biến cho thấy tỷ lệ nguy cơ (HR) tăng lên một cách có ý nghĩa đối với mỗi dấu hiệu bổ sung thể hiện biểu hiện không thuận lợi, so với nhóm tham chiếu “tất cả thuận lợi”. HR cho sống sót không bệnh là 3.81 (1.72-8.45; p = 0.001), cho sống sót không tái phát tại chỗ và khu vực là 2.86 (1.59-5.13; p < 0.001) và cho sống sót không tái phát xa là 2.94 (1.66-5.22; p < 0.001). Sự kết hợp biểu hiện hạt nhân của các biến đổi histone H3K4me3, H3K9me3 và H4K20me3 có giá trị tiên đoán trong ung thư đại trực tràng giai đoạn đầu. Sự kết hợp biểu hiện của ba biến đổi histone cung cấp phân tầng tốt hơn cho các nhóm bệnh nhân so với các dấu hiệu riêng lẻ và cung cấp đánh giá rủi ro tốt cho từng nhóm bệnh nhân.

Từ khóa

#ung thư đại trực tràng #methyl hóa histone #H3K4me3 #H3K9me3 #H4K20me3 #tiên lượng #sống sót

Tài liệu tham khảo

Sarkar S, Horn G, Moulton K, Oza A, Byler S, Kokolus S, Longacre M: Cancer development, progression, and therapy: an epigenetic overview. Int J Mol Sci. 2013, 14: 21087-21113.

Kouzarides T: Chromatin modifications and their function. Cell. 2007, 128: 693-705.

Chi P, Allis CD, Wang GG: Covalent histone modifications–miswritten, misinterpreted and mis-erased in human cancers. Nat Rev Cancer. 2010, 10: 457-469.

He C, Xu J, Zhang J, Xie D, Ye H, Xiao Z, Cai M, Xu K, Zeng Y, Li H, Wang J: High expression of trimethylated histone H3 lysine 4 is associated with poor prognosis in hepatocellular carcinoma. Hum Pathol. 2012, 43: 1425-1435.

Ellinger J, Kahl P, Mertens C, Rogenhofer S, Hauser S, Hartmann W, Bastian PJ, Buttner R, Muller SC, Von RA: Prognostic relevance of global histone H3 lysine 4 (H3K4) methylation in renal cell carcinoma. Int J Cancer. 2010, 127: 2360-2366.

Muller-Tidow C, Klein HU, Hascher A, Isken F, Tickenbrock L, Thoennissen N, Agrawal-Singh S, Tschanter P, Disselhoff C, Wang Y, Becker A, Thiede C, Ehninger G, Zur SU, Koschmieder S, Seidl M, Muller FU, Schmitz W, Schlenke P, McClelland M, Berdel WE, Dugas M, Serve H: Profiling of histone H3 lysine 9 trimethylation levels predicts transcription factor activity and survival in acute myeloid leukemia. Blood. 2010, 116: 3564-3571.

Xia R, Zhou R, Tian Z, Zhang C, Wang L, Hu Y, Han J, Li J: High expression of H3K9me3 is a strong predictor of poor survival in patients with salivary adenoid cystic carcinoma. Arch Pathol Lab Med. 2013, 137: 1761-1769.

Ellinger J, Bachmann A, Goke F, Behbahani TE, Baumann C, Heukamp LC, Rogenhofer S, Muller SC: Alterations of global histone H3K9 and H3K27 methylation levels in bladder cancer. Urol Int. 2014, 93: 113-118.

Van Den Broeck A, Brambilla E, Moro-Sibilot D, Lantuejoul S, Brambilla C, Eymin B, Khochbin S, Gazzeri S: Loss of histone H4K20 trimethylation occurs in preneoplasia and influences prognosis of non-small cell lung cancer. Clin Cancer Res. 2008, 14: 7237-7245.

Marion RM, Schotta G, Ortega S, Blasco MA: Suv4-20h abrogation enhances telomere elongation during reprogramming and confers a higher tumorigenic potential to iPS cells. PLoS One. 2011, 6: e25680-

Wang H, Cao R, Xia L, Erdjument-Bromage H, Borchers C, Tempst P, Zhang Y: Purification and functional characterization of a histone H3-lysine 4-specific methyltransferase. Mol Cell. 2001, 8: 1207-1217.

Jorgensen S, Schotta G, Sorensen CS: Histone H4 lysine 20 methylation: key player in epigenetic regulation of genomic integrity. Nucleic Acids Res. 2013, 41: 2797-2806.

Schotta G, Lachner M, Sarma K, Ebert A, Sengupta R, Reuter G, Reinberg D, Jenuwein T: A silencing pathway to induce H3-K9 and H4-K20 trimethylation at constitutive heterochromatin. Genes Dev. 2004, 18: 1251-1262.

McEwen KR, Ferguson-Smith AC: Distinguishing epigenetic marks of developmental and imprinting regulation. Epigenetics Chromatin. 2010, 3: 2-

McShane LM, Altman DG, Sauerbrei W, Taube SE, Gion M, Clark GM: Reporting recommendations for tumor marker prognostic studies (REMARK). J Natl Cancer Inst. 2005, 97: 1180-1184.

Zeestraten EC, Reimers MS, Saadatmand S, Dekker JW, Liefers GJ, van den Elsen PJ, van de Velde CJ, Kuppen PJ: Combined analysis of HLA class I, HLA-E and HLA-G predicts prognosis in colon cancer patients. Br J Cancer. 2014, 110: 459-468.

van Nes JG, de Kruijf EM, Faratian D, van de Velde CJ, Putter H, Falconer C, Smit VT, Kay C, van de Vijver MJ, Kuppen PJ, Bartlett JM: COX2 expression in prognosis and in prediction to endocrine therapy in early breast cancer patients. Breast Cancer Res Treat. 2011, 125: 671-685.

Putter H, Fiocco M, Geskus RB: Tutorial in biostatistics: competing risks and multi-state models. Stat Med. 2007, 26: 2389-2430.

Chen X, Song N, Matsumoto K, Nanashima A, Nagayasu T, Hayashi T, Ying M, Endo D, Wu Z, Koji T: High expression of trimethylated histone H3 at lysine 27 predicts better prognosis in non-small cell lung cancer. Int J Oncol. 2013, 43: 1467-1480.

Stypula-Cyrus Y, Damania D, Kunte DP, Cruz MD, Subramanian H, Roy HK, Backman V: HDAC up-regulation in early colon field carcinogenesis is involved in cell tumorigenicity through regulation of chromatin structure. PLoS One. 2013, 8: e64600-

Benard A, van de Velde CJ, Lessard L, Putter H, Takeshima L, Kuppen PJ, Hoon DS: Epigenetic status of LINE-1 predicts clinical outcome in early-stage rectal cancer. Br J Cancer. 2013, 109: 3073-3083.

Ronchetti D, Tuana G, Rinaldi A, Agnelli L, Cutrona G, Mosca L, Fabris S, Matis S, Colombo M, Gentile M, Recchia AG, Kwee I, Bertoni F, Morabito F, Ferrarini M, Neri A: Distinct patterns of global promoter methylation in early stage chronic lymphocytic leukemia. Genes Chromosomes Cancer. 2014, 53: 264-273.

Nadal E, Chen G, Gallegos M, Lin L, Ferrer-Torres D, Truini A, Wang Z, Lin J, Reddy RM, Llatjos R, Escobar I, Moya J, Chang AC, Cardenal F, Capella G, Beer DG: Epigenetic inactivation of microRNA-34b/c predicts poor disease-free survival in early-stage lung adenocarcinoma. Clin Cancer Res. 2013, 19: 6842-6852.

Birkenkamp-Demtroder K, Olesen SH, Sorensen FB, Laurberg S, Laiho P, Aaltonen LA, Orntoft TF: Differential gene expression in colon cancer of the caecum versus the sigmoid and rectosigmoid. Gut. 2005, 54: 374-384.

Slattery ML, Wolff E, Hoffman MD, Pellatt DF, Milash B, Wolff RK: MicroRNAs and colon and rectal cancer: differential expression by tumor location and subtype. Genes Chromosomes Cancer. 2011, 50: 196-206.

Kimura H: Histone modifications for human epigenome analysis. J Hum Genet. 2013, 58: 439-445.

Yokoyama Y, Hieda M, Nishioka Y, Matsumoto A, Higashi S, Kimura H, Yamamoto H, Mori M, Matsuura S, Matsuura N: Cancer-associated upregulation of histone H3 lysine 9 trimethylation promotes cell motility in vitro and drives tumor formation in vivo. Cancer Sci. 2013, 104: 889-895.

Derks S, Bosch LJ, Niessen HE, Moerkerk PT, van den Bosch SM, Carvalho B, Mongera S, Voncken JW, Meijer GA, De Bruine AP, Herman JG, Van EM: Promoter CpG island hypermethylation- and H3K9me3 and H3K27me3-mediated epigenetic silencing targets the deleted in colon cancer (DCC) gene in colorectal carcinogenesis without affecting neighboring genes on chromosomal region 18q21. Carcinogenesis. 2009, 30: 1041-1048.

Gezer U, Ustek D, Yoruker EE, Cakiris A, Abaci N, Leszinski G, Dalay N, Holdenrieder S: Characterization of H3K9me3- and H4K20me3-associated circulating nucleosomal DNA by high-throughput sequencing in colorectal cancer. Tumour Biol. 2013, 34: 329-336.

Hunter RG, Murakami G, Dewell S, Seligsohn M, Baker ME, Datson NA, McEwen BS, Pfaff DW: Acute stress and hippocampal histone H3 lysine 9 trimethylation, a retrotransposon silencing response. Proc Natl Acad Sci U S A. 2012, 109: 17657-17662.

Rangasamy D: Distinctive patterns of epigenetic marks are associated with promoter regions of mouse LINE-1 and LTR retrotransposons. Mob DNA. 2013, 4: 27-

Leszinski G, Gezer U, Siegele B, Stoetzer O, Holdenrieder S: Relevance of histone marks H3K9me3 and H4K20me3 in cancer. Anticancer Res. 2012, 32: 2199-2205.

Enroth S, Rada-Iglesisas A, Andersson R, Wallerman O, Wanders A, Pahlman L, Komorowski J, Wadelius C: Cancer associated epigenetic transitions identified by genome-wide histone methylation binding profiles in human colorectal cancer samples and paired normal mucosa. BMC Cancer. 2011, 11: 450-

Schneider AC, Heukamp LC, Rogenhofer S, Fechner G, Bastian PJ, Von RA, Muller SC, Ellinger J: Global histone H4K20 trimethylation predicts cancer-specific survival in patients with muscle-invasive bladder cancer. BJU Int. 2011, 108: E290-E296.

Biron VL, Mohamed A, Hendzel MJ, Alan UD, Seikaly H: Epigenetic differences between human papillomavirus-positive and -negative oropharyngeal squamous cell carcinomas. J Otolaryngol Head Neck Surg. 2012, 41 (Suppl 1): S65-S70.

Chen T, Zhang Y, Guo WH, Meng MB, Mo XM, Lu Y: Effects of heterochromatin in colorectal cancer stem cells on radiosensitivity. Chin J Cancer. 2010, 29: 270-276.

Chen YW, Kao SY, Wang HJ, Yang MH: Histone modification patterns correlate with patient outcome in oral squamous cell carcinoma. Cancer. 2013, 119: 4259-4267.

The pre-publication history for this paper can be accessed here:http://www.biomedcentral.com/1471-2407/14/531/prepub