Khung sinh học thông tin có độ đặc hiệu cao cho việc phân tích mô hình epigenomic của cặp song sinh không đồng nhất tiết lộ các dấu hiệu cụ thể và chung cho ACPA và viêm khớp dạng thấp ACPA dương tính

Springer Science and Business Media LLC - Tập 8 - Trang 1-15 - 2016
David Gomez-Cabrero1,2,3,4, Malin Almgren1,5,6, Louise K. Sjöholm1,5, Aase H. Hensvold1,7, Mikael V. Ringh1,5, Rakel Tryggvadottir6, Juha Kere8, Annika Scheynius9, Nathalie Acevedo10, Lovisa Reinius8, Margaret A. Taub6,11, Carolina Montano12, Martin J. Aryee13,14,15,16, Jason I. Feinberg6,17, Andrew P. Feinberg6,11,18, Jesper Tegnér1,2, Lars Klareskog1,7, Anca I. Catrina1,7, Tomas J. Ekström1,5
1Center for Molecular Medicine at Karolinska Institutet and Karolinska University Hospital, Stockholm, Sweden
2Department of Medicine, Unit of Computational Medicine, Stockholm, Sweden
3Bioinformatic Infrastructure for Life Sciences, Stockholm, Sweden
4Mucosal and Salivary Biology Division, King’s College London Dental Institute, London, UK
5Department of Clinical Neuroscience, Karolinska Institutet, Stockholm, Sweden
6Center for Epigenetics, Johns Hopkins University, Baltimore, USA
7Department of Medicine, Unit of Rheumatology, Karolinska University Hospital Solna, Stockholm, Sweden
8Center for Biosciences, Department of Biosciences and Nutrition, Karolinska Institutet, Stockholm, Sweden
9Department of Clinical Science and Education, Karolinska Institutet, and Sachs’ Children and Youth Hospital, Stockholm, Sweden
10Translational Immunology Unit, Department of Medicine Solna, Karolinska Institutet and Karolinska University Hospital, Stockholm, Sweden
11Department of Medicine, Johns Hopkins University, Baltimore, USA
12Medical Scientist Training Program, and Predoctoral Training Program in Human Genetics, McKusick-Nathans Institute of Genetic Medicine, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, USA
13Departments of Pathology, Massachusetts General Hospital, Charlestown, USA
14Harvard Medical School, Boston, USA;
15Biostatistics, Harvard TH Chan School of Public Health, Boston, USA
16Broad Institute of Harvard and MIT, Cambridge, USA
17Departments of Mental Health, Bloomberg School of Public Health, Johns Hopkins University, Baltimore, USA
18Departments of Biostatistics, Johns Hopkins University, Baltimore, USA

Tóm tắt

Các nghiên cứu cặp song sinh là những mô hình mạnh mẽ để làm sáng tỏ những biến đổi epigenetic xuất phát từ sự tương tác giữa gene và môi trường. Tuy nhiên, thường có một số lượng hạn chế mẫu cặp song sinh lâm sàng có sẵn, dẫn đến tình trạng không đủ sức mạnh, dễ bị dương tính giả và bị cản trở bởi độ nhạy thấp. Chúng tôi đã nghiên cứu dữ liệu methyl hóa DNA trên toàn bộ gen từ hai bộ cặp song sinh cùng trứng nhỏ đại diện cho các giai đoạn khác nhau trong sự tiến triển của viêm khớp dạng thấp (RA) để tìm ra các gene mới cho nghiên cứu tiếp theo. Chúng tôi đã áp dụng một phương pháp thống kê vững chắc nhằm điều tra một số mẫu nhỏ để xác định sự methyl hóa khác biệt, sử dụng nền tảng CHARM đầy đủ với DNA từ tế bào máu toàn phần từ hai bộ cặp song sinh đối lập vừa có RA dương tính với ACPA (kháng thể chống lại các kháng nguyên protein citrullinated) so với những người khỏe mạnh ACPA âm tính, hoặc cho những người khỏe mạnh ACPA dương tính (giai đoạn trước RA) so với những người khỏe mạnh ACPA âm tính. Để phân tách sự methyl hóa khác biệt phụ thuộc vào loại tế bào, chúng tôi đã kiểm tra các mẫu methyl hóa của các tế bào đã được phân loại và sử dụng các thuật toán tính toán để giải quyết tỷ lệ đóng góp tương đối của các loại tế bào khác nhau và sử dụng chúng làm biến độc lập. Để xác định các dấu hiệu methyl hóa sinh học, năm cặp song sinh khỏe mạnh đối lập cho ACPAs đã được phân tích, cho thấy một vùng methyl hóa khác biệt (DMR) duy nhất. Bảy cặp song sinh đối lập cho RA dương tính ACPA cho thấy sáu DMR đáng kể. Sau khi phân tách tỷ lệ các loại tế bào, việc phân tích bộ cặp song sinh khỏe mạnh không dương tính ACPAs đã tiết lộ 17 DMR có ý nghĩa trên toàn bộ gen. Khi các hồ sơ methyl hóa của cặp song sinh RA dương tính ACPA được điều chỉnh cho loại tế bào, phân tích đã tiết lộ một DMR có ý nghĩa, liên quan đến gene EXOSC1. Thêm vào đó, các kết quả từ phương pháp của chúng tôi chỉ ra một mối liên hệ tạm thời của gene protocadherine beta-14 với sự dương tính ACPA trong RA lâm sàng. Phương pháp thống kê sinh học của chúng tôi, tối ưu hóa cho thiết kế cặp song sinh có mẫu thấp, đã tiết lộ các gene không liên kết di truyền liên quan đến hai giai đoạn khác nhau của RA. Bằng chứng chức năng vẫn còn thiếu nhưng các kết quả củng cố việc nghiên cứu thêm về các biến đổi epigenetic ảnh hưởng đến sự phát triển của RA. Thiết kế và phương pháp nghiên cứu của chúng tôi có thể sẽ hữu ích cho các nghiên cứu cặp song sinh nói chung.

Từ khóa

#cặp song sinh #methyl hóa DNA #viêm khớp dạng thấp #epigenetic #ACPA #phân tích thống kê

Tài liệu tham khảo

Feinberg AP. Phenotypic plasticity and the epigenetics of human disease. Nature. 2007;447:433–40. Liu Y, Aryee MJ, Padyukov L, Fallin MD, Hesselberg E, Runarsson A, Reinius L, Acevedo N, Taub M, Ronninger M, et al. Epigenome-wide association data implicate DNA methylation as an intermediary of genetic risk in rheumatoid arthritis. Nat Biotechnol. 2013;31:142–7 (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/query/acc.cgi?acc=GSE42861). Marsit CJ. Influence of environmental exposure on human epigenetic regulation. J Exp Biol. 2015;218:71–9. Irizarry RA, Ladd-Acosta C, Wen B, Wu Z, Montano C, Onyango P, Cui H, Gabo K, Rongione M, Webster M, et al. The human colon cancer methylome shows similar hypo- and hypermethylation at conserved tissue-specific CpG island shores. Nat Genet. 2009;41:178–86. Ziller MJ, Gu H, Muller F, Donaghey J, Tsai LT, Kohlbacher O, De Jager PL, Rosen ED, Bennett DA, Bernstein BE, et al. Charting a dynamic DNA methylation landscape of the human genome. Nature. 2013;500:477–81. Neovius M, Simard JF, Askling J. Nationwide prevalence of rheumatoid arthritis and penetration of disease-modifying drugs in Sweden. Ann Rheum Dis. 2011;70:624–9. Catrina AI, Ytterberg AJ, Reynisdottir G, Malmstrom V, Klareskog L. Lungs, joints and immunity against citrullinated proteins in rheumatoid arthritis. Nat Rev Rheumatol. 2014;10:645–53. Klareskog L, Catrina AI, Paget S. Rheumatoid arthritis. Lancet. 2009;373:659–72. Nielen MM, van Schaardenburg D, Reesink HW, van de Stadt RJ, van der Horst-Bruinsma IE, de Koning MH, Habibuw MR, Vandenbroucke JP, Dijkmans BA. Specific autoantibodies precede the symptoms of rheumatoid arthritis: a study of serial measurements in blood donors. Arthritis Rheum. 2004;50:380–6. Rantapaa-Dahlqvist S, de Jong BA, Berglin E, Hallmans G, Wadell G, Stenlund H, Sundin U, van Venrooij WJ. Antibodies against cyclic citrullinated peptide and IgA rheumatoid factor predict the development of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2003;48:2741–9. Hensvold AH, Magnusson PK, Joshua V, Hansson M, Israelsson L, Ferreira R, Jakobsson PJ, Holmdahl R, Hammarstrom L, Malmstrom V, et al. Environmental and genetic factors in the development of anticitrullinated protein antibodies (ACPAs) and ACPA-positive rheumatoid arthritis: an epidemiological investigation in twins. Ann Rheum Dis. 2015;74:375–80. van de Stadt LA, van der Horst AR, de Koning MH, Bos WH, Wolbink GJ, van de Stadt RJ, Pruijn GJ, Dijkmans BA, van Schaardenburg D, Hamann D. The extent of the anti-citrullinated protein antibody repertoire is associated with arthritis development in patients with seropositive arthralgia. Ann Rheum Dis. 2011;70:128–33. de Rooy DP, van der Linden MP, Knevel R, Huizinga TW, van der Helm-van Mil AH. Predicting arthritis outcomes--what can be learned from the Leiden Early Arthritis Clinic? Rheumatology (Oxford). 2011;50:93–100. Gerlag DM, Raza K, van Baarsen LG, Brouwer E, Buckley CD, Burmester GR, Gabay C, Catrina AI, Cope AP, Cornelis F, et al. EULAR recommendations for terminology and research in individuals at risk of rheumatoid arthritis: report from the Study Group for Risk Factors for Rheumatoid Arthritis. Ann Rheum Dis. 2012;71:638–41. Brink M, Hansson M, Mathsson L, Jakobsson PJ, Holmdahl R, Hallmans G, Stenlund H, Ronnelid J, Klareskog L, Rantapaa-Dahlqvist S. Multiplex analyses of antibodies against citrullinated peptides in individuals prior to development of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2013;65:899–910. Strickland FM, Richardson BC. Epigenetics in human autoimmunity. Epigenetics in autoimmunity--DNA methylation in systemic lupus erythematosus and beyond. Autoimmunity. 2008;41:278–86. Klareskog L, Stolt P, Lundberg K, Kallberg H, Bengtsson C, Grunewald J, Ronnelid J, Harris HE, Ulfgren AK, Rantapaa-Dahlqvist S, et al. A new model for an etiology of rheumatoid arthritis: smoking may trigger HLA-DR (shared epitope)-restricted immune reactions to autoantigens modified by citrullination. Arthritis Rheum. 2006;54:38–46. Karlson EW, Chang SC, Cui J, Chibnik LB, Fraser PA, De Vivo I, Costenbader KH. Gene-environment interaction between HLA-DRB1 shared epitope and heavy cigarette smoking in predicting incident rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2010;69:54–60. Frisell T, Holmqvist M, Kallberg H, Klareskog L, Alfredsson L, Askling J. Familial risks and heritability of rheumatoid arthritis: role of rheumatoid factor/anti-citrullinated protein antibody status, number and type of affected relatives, sex, and age. Arthritis Rheum. 2013;65:2773–82. Cui J, Taylor KE, Lee YC, Kallberg H, Weinblatt ME, Coblyn JS, Klareskog L, Criswell LA, Gregersen PK, Shadick NA, et al. The influence of polygenic risk scores on heritability of anti-CCP level in RA. Genes Immun. 2014;15:107–14. Okada Y, Wu D, Trynka G, Raj T, Terao C, Ikari K, Kochi Y, Ohmura K, Suzuki A, Yoshida S, et al. Genetics of rheumatoid arthritis contributes to biology and drug discovery. Nature. 2014;506:376–81. Irizarry RA, Ladd-Acosta C, Carvalho B, Wu H, Brandenburg SA, Jeddeloh JA, Wen B, Feinberg AP. Comprehensive high-throughput arrays for relative methylation (CHARM). Genome Res. 2008;18:780–90. Magnusson PK, Almqvist C, Rahman I, Ganna A, Viktorin A, Walum H, Halldner L, Lundstrom S, Ullen F, Langstrom N, et al. The Swedish Twin Registry: establishment of a biobank and other recent developments. Twin Res Hum Genet. 2013;16:317–29. Arnett FC, Edworthy SM, Bloch DA, McShane DJ, Fries JF, Cooper NS, Healey LA, Kaplan SR, Liang MH, Luthra HS, et al. The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1988;31:315–24. Ladd-Acosta C, Aryee MJ, Ordway JM, Feinberg AP. Comprehensive high-throughput arrays for relative methylation (CHARM). Curr Protoc Hum Genet. 2010; Chapter 20:Unit 20.1.1–19. Rakyan VK, Down TA, Balding DJ, Beck S. Epigenome-wide association studies for common human diseases. Nat Rev Genet. 2011;12:529–41. Aryee MJ, Wu Z, Ladd-Acosta C, Herb B, Feinberg AP, Yegnasubramanian S, Irizarry RA. Accurate genome-scale percentage DNA methylation estimates from microarray data. Biostatistics. 2011;12:197–210. Benjamini Y, Hochberg Y. Controlling false discovery rate: a practical and powerful approach to multiple testing. J R Stat Soc B. 1995;57:289–300. McLean CY, Bristor D, Hiller M, Clarke SL, Schaar BT, Lowe CB, Wenger AM, Bejerano G. GREAT improves functional interpretation of cis-regulatory regions. Nat Biotechnol. 2010;28:495–501. Reinius LE, Acevedo N, Joerink M, Pershagen G, Dahlen SE, Greco D, Soderhall C, Scheynius A, Kere J. Differential DNA methylation in purified human blood cells: implications for cell lineage and studies on disease susceptibility. PLoS One. 2012;7:e41361. Houseman EA, Accomando WP, Koestler DC, Christensen BC, Marsit CJ, Nelson HH, Wiencke JK, Kelsey KT. DNA methylation arrays as surrogate measures of cell mixture distribution. BMC Bioinf. 2012;13:86. Efron B, Tibshirani RJ. An introduction to the bootstrap. London: Chapman & Hall/CRC; 1991. Edgington ES. An additive method for combining probability values from independent experiments. J Psychol. 1972;80:351–63. Hedges LV, Olkin I. Statistical methods for meta-analysis. San Diego: Academic Press; 1985. Bock C. Analysing and interpreting DNA methylation data. Nat Rev Genet. 2012;13:705–19. Tsai PC, Bell JT. Power and sample size estimation for epigenome-wide association scans to detect differential DNA methylation. Int J Epidemiol. 2015;44(4):1429–41. Jaffe AE, Murakami P, Lee H, Leek JT, Fallin MD, Feinberg AP, Irizarry RA. Bump hunting to identify differentially methylated regions in epigenetic epidemiology studies. Int J Epidemiol. 2012;41:200–9. Pesarin F, Salmaso L. Permutation tests for complex data: theory, applications and software. West Sussex: Wiley; 2010. Staals RH, Pruijn GJ. The human exosome and disease. Adv Exp Med Biol. 2011;702:132–42. Yagi T. Clustered protocadherin family. Dev Growth Differ. 2008;50 Suppl 1:S131–40. Raychaudhuri S, Sandor C, Stahl EA, Freudenberg J, Lee HS, Jia X, Alfredsson L, Padyukov L, Klareskog L, Worthington J, et al. Five amino acids in three HLA proteins explain most of the association between MHC and seropositive rheumatoid arthritis. Nat Genet. 2012;44:291–6. Karouzakis E, Gay RE, Michel BA, Gay S, Neidhart M. DNA hypomethylation in rheumatoid arthritis synovial fibroblasts. Arthritis Rheum. 2009;60:3613–22. Moran S, Arribas C, Esteller M. Validation of a DNA methylation microarray for 850,000 CpG sites of the human genome enriched in enhancer sequences. Epigenomics. 2016;8:389–99. Lefebvre JL, Kostadinov D, Chen WV, Maniatis T, Sanes JR. Protocadherins mediate dendritic self-avoidance in the mammalian nervous system. Nature. 2012;488:517–21. Vazquez-Cintron EJ, Monu NR, Burns JC, Blum R, Chen G, Lopez P, Ma J, Radoja S, Frey AB. Protocadherin-18 is a novel differentiation marker and an inhibitory signaling receptor for CD8+ effector memory T cells. PLoS One. 2012;7:e36101. Blin J, Fitzgerald KA. Perspective: The RNA exosome, cytokine gene regulation and links to autoimmunity. Cytokine. 2015;74:175–80. Basu U, Meng FL, Keim C, Grinstein V, Pefanis E, Eccleston J, Zhang T, Myers D, Wasserman CR, Wesemann DR, et al. The RNA exosome targets the AID cytidine deaminase to both strands of transcribed duplex DNA substrates. Cell. 2011;144:353–63. Brouwer R, Vree Egberts WT, Hengstman GJ, Raijmakers R, van Engelen BG, Seelig HP, Renz M, Mierau R, Genth E, Pruijn GJ, van Venrooij WJ. Autoantibodies directed to novel components of the PM/Scl complex, the human exosome. Arthritis Res. 2002;4:134–8. Clark PM, Dawany N, Dampier W, Byers SW, Pestell RG, Tozeren A. Bioinformatics analysis reveals transcriptome and microRNA signatures and drug repositioning targets for IBD and other autoimmune diseases. Inflamm Bowel Dis. 2012;18:2315–33. Edgar R, Domrachev M, Lash AE. Gene Expression Omnibus: NCBI gene expression and hybridization array data repository. Nucleic Acids Res. 2002;30:207–10.
Thông tin
Thông tin xuất bản

Springer Science and Business Media LLC

Tập 8

1-15

Thông tin tác giả