Nội dung được dịch bởi AI, chỉ mang tính chất tham khảo
Phân tích nội dung cao đã xác định được tương tác thuốc tương hỗ giữa INK128, một chất ức chế mTOR, và các chất ức chế HDAC trong một dòng tế bào ung thư phổi không tế bào nhỏ
BMC Cancer - 2024
Tóm tắt
Sự phát triển của sự kháng thuốc là một nguyên nhân chính dẫn đến thất bại trong liệu pháp điều trị ung thư. Để ức chế sự kháng thuốc, nhiều loại thuốc thường được điều trị cùng nhau như một liệu pháp kết hợp. Đặc biệt, các kết hợp thuốc tương hỗ, những kết hợp này tiêu diệt tế bào ung thư ở nồng độ thấp hơn, đảm bảo tiên lượng tốt hơn và ít tác dụng phụ hơn ở bệnh nhân ung thư. Nhiều nghiên cứu đã tìm kiếm các kết hợp tương hỗ thông qua các thử nghiệm tăng trưởng mục tiêu quy mô nhỏ hoặc các thử nghiệm tăng trưởng không mục tiêu quy mô lớn, nhưng những phát hiện của họ luôn gặp khó khăn do các vấn đề kỹ thuật như số lượng lớn các kết hợp thử nghiệm khả thi. Để giải quyết vấn đề này, chúng tôi đã thực hiện sàng lọc độ tương hỗ thuốc quang học quy mô trung bình trong một dòng tế bào ung thư phổi không tế bào nhỏ và điều tra thêm các tương tác thuốc cá nhân trong phản ứng kết hợp thuốc thông qua phân tích hình ảnh nội dung cao. Phân tích nội dung cao quang học của các phản ứng tế bào gần đây đã thu hút nhiều sự quan tâm trong lĩnh vực phát hiện thuốc, gen chức năng và độc học. Ở đây, chúng tôi đã áp dụng một phương pháp tương tự để nghiên cứu phản ứng thuốc kết hợp. Bằng cách xem xét tất cả các kết hợp khả thi của 12 hợp chất thuốc trong 6 loại thuốc khác nhau, chẳng hạn như các chất ức chế mTOR, các chất ức chế HDAC, các chất ức chế HSP90, các chất ức chế MT, các chất ức chế DNA và các chất ức chế proteasome, chúng tôi đã xác định thành công sự tương hỗ giữa INK128, một chất ức chế mTOR, và các chất ức chế HDAC, điều này cũng đã được báo cáo ở nơi khác. Phân tích nội dung cao của chúng tôi cho thấy thêm rằng các chất ức chế HDAC, các chất ức chế HSP90 và các chất ức chế proteasome đóng vai trò chủ đạo trong các phản ứng thuốc kết hợp khi chúng được trộn với các chất ức chế MT, các chất ức chế DNA hoặc các chất ức chế mTOR, cho thấy rằng các thuốc lặn có thể ít được ưu tiên hơn như là thành phần của các cocktail đa thuốc. Tóm lại, nền tảng sàng lọc thuốc quang học của chúng tôi đã xác định hiệu quả các kết hợp thuốc tương hỗ trong một dòng tế bào ung thư phổi không tế bào nhỏ, và phân tích nội dung cao của chúng tôi đã tiết lộ thêm cách các thuốc cá nhân trong hỗn hợp thuốc tương tác với nhau để tạo ra phản ứng thuốc kết hợp.
Từ khóa
#thuốc #ung thư phổi #chất ức chế mTOR #chất ức chế HDAC #tương tác thuốc #sàng lọc quang học #phân tích nội dung caoTài liệu tham khảo
Turajlic S, et al. Resolving genetic heterogeneity in cancer. Nat Rev Genet. 2019;20(7):404–16.
Dagogo-Jack I, Shaw AT. Tumour heterogeneity and resistance to cancer therapies. Nat Rev Clin Oncol. 2018;15(2):81–94.
Al-Lazikani B, Banerji U, Workman P. Combinatorial drug therapy for cancer in the post-genomic era. Nat Biotechnol. 2012;30(7):679–92.
Lopez JS, Banerji U. Combine and conquer: challenges for targeted therapy combinations in early phase trials. Nat Rev Clin Oncol. 2017;14(1):57–66.
Duarte D, Vale N. Evaluation of synergism in drug combinations and reference models for future orientations in oncology. Curr Res Pharmacol Drug Discov. 2022;3:100110.
Pemovska T, Bigenzahn JW, Superti-Furga G. Recent advances in combinatorial drug screening and synergy scoring. Curr Opin Pharmacol. 2018;42:102–10.
Yadav B, et al. Quantitative scoring of differential drug sensitivity for individually optimized anticancer therapies. Sci Rep. 2014;4:5193.
Jaaks P, et al. Effective drug combinations in breast, colon and pancreatic cancer cells. Nature. 2022;603(7899):166–73.
Tan X, et al. Systematic identification of synergistic drug pairs targeting HIV. Nat Biotechnol. 2012;30(11):1125–30.
Flobak Å, et al. A high-throughput drug combination screen of targeted small molecule inhibitors in cancer cell lines. Scientific Data. 2019;6(1):237.
Weiss A, et al. A streamlined search technology for identification of synergistic drug combinations. Sci Rep. 2015;5:14508.
Zinner RG, et al. Algorithmic guided screening of drug combinations of arbitrary size for activity against cancer cells. Mol Cancer Ther. 2009;8(3):521–32.
Yoon BJ. Enhanced stochastic optimization algorithm for finding effective multi-target therapeutics. BMC Bioinformatics. 2011;12 Suppl 1(Suppl 1):S18.
Breinig M, et al. A chemical-genetic interaction map of small molecules using high-throughput imaging in cancer cells. Mol Syst Biol. 2015;11(12):846.
Niepel M, et al. Common and cell-type specific responses to anti-cancer drugs revealed by high throughput transcript profiling. Nat Commun. 2017;8(1):1186.
Grys BT, et al. Machine learning and computer vision approaches for phenotypic profiling. J Cell Biol. 2017;216(1):65–71.
Caicedo JC, et al. Data-analysis strategies for image-based cell profiling. Nat Methods. 2017;14(9):849–63.
Bray MA, et al. Cell Painting, a high-content image-based assay for morphological profiling using multiplexed fluorescent dyes. Nat Protoc. 2016;11(9):1757–74.
Boutros M, Heigwer F, Laufer C. Microscopy-Based High-Content Screening. Cell. 2015;163(6):1314–25.
Kang J, et al. Improving drug discovery with high-content phenotypic screens by systematic selection of reporter cell lines. Nat Biotechnol. 2016;34(1):70–7.
Stojic L, et al. A high-content RNAi screen reveals multiple roles for long noncoding RNAs in cell division. Nat Commun. 2020;11(1):1851.
Li S, Xia M. Review of high-content screening applications in toxicology. Arch Toxicol. 2019;93(12):3387–96.
Caicedo JC, Singh S, Carpenter AE. Applications in image-based profiling of perturbations. Curr Opin Biotechnol. 2016;39:134–42.
Young DW, et al. Integrating high-content screening and ligand-target prediction to identify mechanism of action. Nat Chem Biol. 2008;4(1):59–68.
Futamura Y, et al. Morphobase, an encyclopedic cell morphology database, and its use for drug target identification. Chem Biol. 2012;19(12):1620–30.
Woehrmann MH, et al. Large-scale cytological profiling for functional analysis of bioactive compounds. Mol Biosyst. 2013;9(11):2604–17.
Schulze CJ, et al. “Function-first” lead discovery: mode of action profiling of natural product libraries using image-based screening. Chem Biol. 2013;20(2):285–95.
Ochoa JL, et al. Phenotype-guided natural products discovery using cytological profiling. J Nat Prod. 2015;78(9):2242–8.
Caicedo JC, et al. Cell painting predicts impact of lung cancer variants. Mol Biol Cell. 2022;33(6):ar49.
Rohban MH. et al. Systematic morphological profiling of human gene and allele function via cell painting. Elife. 2017;6:e24060.
Sosa Iglesias V, et al. Drug resistance in non-small cell lung cancer: a potential for NOTCH targeting? Front Oncol. 2018;8:267.
de Sousa VML, Carvalho L. Heterogeneity in lung cancer. Pathobiology. 2018;85(1–2):96–107.
Mao T, et al. HDACs/mTOR inhibitor synergizes with pyrotinib in HER2-positive pancreatic cancer through degradation of mutant P53. Cancer Cell Int. 2022;22(1):380.
Simmons JK, et al. Cooperative targets of combined mTOR/HDAC inhibition promote MYC degradation. Mol Cancer Ther. 2017;16(9):2008–21.
Beagle BR, et al. mTOR kinase inhibitors synergize with histone deacetylase inhibitors to kill B-cell acute lymphoblastic leukemia cells. Oncotarget. 2015;6(4):2088–100.
Hafner M, et al. Growth rate inhibition metrics correct for confounders in measuring sensitivity to cancer drugs. Nat Methods. 2016;13(6):521–7.
Geva-Zatorsky N, et al. Protein dynamics in drug combinations: a linear superposition of individual-drug responses. Cell. 2010;140(5):643–51.
Pritchard JR, et al. Defining principles of combination drug mechanisms of action. Proc Natl Acad Sci U S A. 2013;110(2):E170–9.
Pearson K. On lines and planes of closest fit to systems of points in space. Phil Mag. 1901;2(7–12):559–72.
Stevens J. Applied multivariate statistical-analysis - Johnson, R, Wichern. D Interfaces. 1984;14(5):116–8.
Sugiyama M. Dimensionality reduction of multimodal labeled data by local fisher discriminant analysis. J Mach Learn Res. 2007;8:1027–61.
Palmer AC, Sorger PK. Combination cancer therapy can confer benefit via patient-to-patient variability without drug additivity or synergy. Cell. 2017;171(7):1678–1691.e13.
Millson SH, Piper PW. Insights from yeast into whether the inhibition of heat shock transcription factor (Hsf1) by rapamycin can prevent the Hsf1 activation that results from treatment with an Hsp90 inhibitor. Oncotarget. 2014;5(13):5054–64.
Giulino-Roth L, et al. Inhibition of Hsp90 Suppresses PI3K/AKT/mTOR signaling and has antitumor activity in Burkitt lymphoma. Mol Cancer Ther. 2017;16(9):1779–90.
Kim HJ, et al. Synergistic antitumor effects of combined treatment with HSP90 inhibitor and PI3K/mTOR dual inhibitor in Cisplatin-resistant human bladder cancer cells. Yonsei Med J. 2020;61(7):587–96.
Chou TC, Talalay P. Quantitative analysis of dose-effect relationships: the combined effects of multiple drugs or enzyme inhibitors. Adv Enzyme Regul. 1984;22:27–55.