Nội dung được dịch bởi AI, chỉ mang tính chất tham khảo
Chất điều chỉnh đầu carboxyl làm tăng độ nhạy của tế bào với quá trình apoptosis qua protein sốc nhiệt 70
Tóm tắt
Protein kinase B (PKB/Akt) tham gia vào tín hiệu insulin, sự sống sót của tế bào và quá trình chuyển đổi. Protein điều chỉnh đầu carboxyl (CTMP) được xác định là một đối tác liên kết PKB mới trong một sàng lọc hai hybrid nấm men, và có vẻ như là một bộ điều chỉnh PKB tiêu cực với các đặc tính giống như yếu tố ức chế khối u. Trong nghiên cứu hiện tại, chúng tôi điều tra các cơ chế mới mà CTMP đóng vai trò trong quá trình apoptosis. CTMP được xác định là có mặt tại ty thể. Hơn nữa, CTMP trở nên phosphoryl hóa sau khi các tế bào tiếp xúc với pervanadate, một chất bắt chước insulin. Hai dư lượng serine (Ser37 và Ser38) được xác định là các vị trí phosphoryl hóa mới in vivo của CTMP. Sự kết hợp giữa CTMP và protein sốc nhiệt 70 (Hsp70) ức chế sự hình thành các phức hợp chứa yếu tố kích hoạt protease apoptotic 1 và Hsp70. Việc biểu hiện quá mức CTMP làm tăng độ nhạy của tế bào với apoptosis, rất có thể do việc ức chế chức năng của Hsp70. Dữ liệu của chúng tôi cho thấy phosphoryl hóa tại Ser37/Ser38 của CTMP là quan trọng cho việc ngăn chặn sự định vị tại ty thể của CTMP, cuối cùng dẫn đến cái chết của tế bào bằng cách kết hợp với Hsp70. Bên cạnh vai trò ức chế PKB, CTMP có thể đóng vai trò quan trọng trong apoptosis trung gian ty thể bằng cách định vị ở ty thể.
Từ khóa
#PKB #CTMP #apoptosis #Hsp70 #phosphoryl hóa #ty thểTài liệu tham khảo
Parcellier A, Tintignac LA, Zhuravleva E, Hemmings BA: PKB and the mitochondria: AKTing on apoptosis. Cell Signal. 2008, 20 (1): 21-30.
Dummler B, Hemmings BA: Physiological roles of PKB/Akt isoforms in development and disease. Biochem Soc Trans. 2007, 35 (Pt 2): 231-235.
Cameron AJ, De Rycker M, Calleja V, Alcor D, Kjaer S, Kostelecky B, Saurin A, Faisal A, Laguerre M, Hemmings BA: Protein kinases, from B to C. Biochem Soc Trans. 2007, 35 (Pt 5): 1013-1017.
Lawlor MA, Alessi DR: PKB/Akt: a key mediator of cell proliferation, survival and insulin responses?. J Cell Sci. 2001, 114 (Pt 16): 2903-2910.
Alessi DR, Andjelkovic M, Caudwell B, Cron P, Morrice N, Cohen P, Hemmings BA: Mechanism of activation of protein kinase B by insulin and IGF-1. EMBO J. 1996, 15 (23): 6541-6551.
Sarbassov DD, Guertin DA, Ali SM, Sabatini DM: Phosphorylation and regulation of Akt/PKB by the rictor-mTOR complex. Science. 2005, 307 (5712): 1098-1101.
Feng J, Park J, Cron P, Hess D, Hemmings BA: Identification of a PKB/Akt hydrophobic motif Ser-473 kinase as DNA-dependent protein kinase. J Biol Chem. 2004, 279 (39): 41189-41196.
Yang J, Cron P, Thompson V, Good VM, Hess D, Hemmings BA, Barford D: Molecular mechanism for the regulation of protein kinase B/Akt by hydrophobic motif phosphorylation. Mol Cell. 2002, 9 (6): 1227-1240.
Yang J, Cron P, Good VM, Thompson V, Hemmings BA, Barford D: Crystal structure of an activated Akt/protein kinase B ternary complex with GSK3-peptide and AMP-PNP. Nat Struct Biol. 2002, 9 (12): 940-944.
Maira SM, Galetic I, Brazil DP, Kaech S, Ingley E, Thelen M, Hemmings BA: Carboxyl-terminal modulator protein (CTMP), a negative regulator of PKB/Akt and v-Akt at the plasma membrane. Science. 2001, 294 (5541): 374-380.
Chae KS, Martin-Caraballo M, Anderson M, Dryer SE: Akt activation is necessary for growth factor-induced trafficking of functional K(Ca) channels in developing parasympathetic neurons. J Neurophysiol. 2005, 93 (3): 1174-1182.
Hwang SK, Kwon JT, Park SJ, Chang SH, Lee ES, Chung YS, Beck GR, Lee KH, Piao L, Park J: Lentivirus-mediated carboxyl-terminal modulator protein gene transfection via aerosol in lungs of K-ras null mice. Gene Ther. 2007, 14 (24): 1721-1730.
Knobbe CB, Reifenberger J, Blaschke B, Reifenberger G: Hypermethylation and transcriptional downregulation of the carboxyl-terminal modulator protein gene in glioblastomas. J Natl Cancer Inst. 2004, 96 (6): 483-486.
Ryan MT, Hoogenraad NJ: Mitochondrial-nuclear communications. Annu Rev Biochem. 2007, 76: 701-722.
Mihara K, Omura T: Cytoplasmic chaperones in precursor targeting to mitochondria: the role of MSF and hsp 70. Trends Cell Biol. 1996, 6 (3): 104-108.
Young JC, Hoogenraad NJ, Hartl FU: Molecular chaperones Hsp90 and Hsp70 deliver preproteins to the mitochondrial import receptor Tom70. Cell. 2003, 112 (1): 41-50.
Parcellier A, Tintignac LA, Zhuravleva E, Cron P, Schenk S, Bozulic L, Hemmings BA: Carboxy-Terminal Modulator Protein (CTMP) is a mitochondrial protein that sensitizes cells to apoptosis. Cell Signal. 2009, 21 (4): 639-650.
Carr SA, Huddleston MJ, Annan RS: Selective detection and sequencing of phosphopeptides at the femtomole level by mass spectrometry. Anal Biochem. 1996, 239 (2): 180-192.
Papayannopoulos IA: The Interpretation of collosion-induced dissociation tandem mass spectra of peptides. Mass Spectrometry Reviews. 1995, 14: 49-73.
Nakai K, Horton P: PSORT: a program for detecting sorting signals in proteins and predicting their subcellular localization. Trends Biochem Sci. 1999, 24 (1): 34-36.
Emanuelsson O, Nielsen H, Brunak S, von Heijne G: Predicting subcellular localization of proteins based on their N-terminal amino acid sequence. J Mol Biol. 2000, 300 (4): 1005-1016.
Claros MG, Vincens P: Computational method to predict mitochondrially imported proteins and their targeting sequences. Eur J Biochem. 1996, 241 (3): 779-786.
Neupert W, Herrmann JM: Translocation of proteins into mitochondria. Annu Rev Biochem. 2007, 76: 723-749.
Beere HM: Stressed to death: regulation of apoptotic signaling pathways by the heat shock proteins. Sci STKE. 2001, 2001 (93): RE1-
Beere HM, Wolf BB, Cain K, Mosser DD, Mahboubi A, Kuwana T, Tailor P, Morimoto RI, Cohen GM, Green DR: Heat-shock protein 70 inhibits apoptosis by preventing recruitment of procaspase-9 to the Apaf-1 apoptosome. Nat Cell Biol. 2000, 2 (8): 469-475.
Saleh A, Srinivasula SM, Balkir L, Robbins PD, Alnemri ES: Negative regulation of the Apaf-1 apoptosome by Hsp70. Nat Cell Biol. 2000, 2 (8): 476-483.
Zhang Y, Chan DC: New insights into mitochondrial fusion. FEBS Lett. 2007, 581 (11): 2168-2173.
Jin S, DiPaola RS, Mathew R, White E: Metabolic catastrophe as a means to cancer cell death. J Cell Sci. 2007, 120 (Pt 3): 379-383.
Fayard E, Tintignac LA, Baudry A, Hemmings BA: Protein kinase B/Akt at a glance. J Cell Sci. 2005, 118 (Pt 24): 5675-5678.
Brazil DP, Yang ZZ, Hemmings BA: Advances in protein kinase B signalling: AKTion on multiple fronts. Trends Biochem Sci. 2004, 29 (5): 233-242.
Hanada M, Feng J, Hemmings BA: Structure, regulation and function of PKB/AKT – a major therapeutic target. Biochim Biophys Acta. 2004, 1697 (1–2): 3-16.
Sasaki K, Sato M, Umezawa Y: Fluorescent indicators for Akt/protein kinase B and dynamics of Akt activity visualized in living cells. J Biol Chem. 2003, 278 (33): 30945-30951.
Gutierrez-Barrera AM, Menter DG, Abbruzzese JL, Reddy SA: Establishment of three-dimensional cultures of human pancreatic duct epithelial cells. Biochem Biophys Res Commun. 2007, 358 (3): 698-703.
Braun HP, Schmitz UK: The mitochondrial processing peptidase. Int J Biochem Cell Biol. 1997, 29 (8–9): 1043-1045.
Gakh O, Cavadini P, Isaya G: Mitochondrial processing peptidases. Biochim Biophys Acta. 2002, 1592 (1): 63-77.
Arretz M, Schneider H, Guiard B, Brunner M, Neupert W: Characterization of the mitochondrial processing peptidase of Neurospora crassa. J Biol Chem. 1994, 269 (7): 4959-4967.
Nett JH, Denke E, Trumpower BL: Two-step processing is not essential for the import and assembly of functionally active iron-sulfur protein into the cytochrome bc1 complex in Saccharomyces cerevisiae. J Biol Chem. 1997, 272 (4): 2212-2217.
Xanthoudakis S, Nicholson DW: Heat-shock proteins as death determinants. Nat Cell Biol. 2000, 2 (9): E163-165.
Miyawaki T, Ofengeim D, Noh KM, Latuszek-Barrantes A, Hemmings BA, Follenzi A, Zukin RS: The endogenous inhibitor of Akt, CTMP, is critical to ischemia-induced neuronal death. Nat Neurosci. 2009, 12 (5): 618-626.
Hwang SK, Lim HT, Minai-Tehrani A, Lee ES, Park J, Park SB, Beck GR, Cho MH: Repeated aerosol delivery of carboxyl-terminal modulator protein suppresses tumor in the lungs of K-rasLA1 mice. Am J Respir Crit Care Med. 2009, 179 (12): 1131-1140.
Lieber A, He CY, Kirillova I, Kay MA: Recombinant adenoviruses with large deletions generated by Cre-mediated excision exhibit different biological properties compared with first-generation vectors in vitro and in vivo. J Virol. 1996, 70 (12): 8944-8960.
Posner BI, Faure R, Burgess JW, Bevan AP, Lachance D, Zhang-Sun G, Fantus IG, Ng JB, Hall DA, Lum BS: Peroxovanadium compounds. A new class of potent phosphotyrosine phosphatase inhibitors which are insulin mimetics. J Biol Chem. 1994, 269 (6): 4596-4604.
Park J, Hill MM, Hess D, Brazil DP, Hofsteenge J, Hemmings BA: Identification of tyrosine phosphorylation sites on 3-phosphoinositide-dependent protein kinase-1 and their role in regulating kinase activity. J Biol Chem. 2001, 276 (40): 37459-37471.
Duclos B, Marcandier S, Cozzone AJ: Chemical properties and separation of phosphoamino acids by thin-layer chromatography and/or electrophoresis. Methods Enzymol. 1991, 201: 10-21.