Các nghiên cứu liên kết toàn bộ gen xác định những vị trí gen mới cho tuổi sinh học epigen trong số những người sống sót sau ung thư trẻ em

Springer Science and Business Media LLC - 2022
Qian Dong1, Nan Song1, Na Qin1, Cheng Chen2, Zhenghong Li1, Xiaojun Sun3, John Easton4, Heather L. Mulder4, Emily M. Plyler4, Geoffrey Neale5, Emily Walker5, Qian Li6, Xiaotu Ma4, Xiang Chen4, I‐Chan Huang1, Yutaka Yasui1, Kirsten K. Ness1, Jinghui Zhang4, Melissa M. Hudson7, Leslie L. Robison1, Zhaoming Wang4
1Department of Epidemiology and Cancer Control, St. Jude Children's Research Hospital, 262 Danny Thomas Place, MS 735, Memphis, TN, 38105, USA
2School of Public Health, Shanghai Jiaotong University, Shanghai, China
3Department of Structural Biology, St Jude Children's Research Hospital, Memphis, TN, USA
4Department of Computational Biology, St Jude Children's Research Hospital, Memphis, TN, USA
5Hartwell Center, St. Jude Children's Research Hospital, Memphis, TN, USA
6Department of Biostatistics, St Jude Children's Research Hospital, Memphis, TN, USA
7Department of Oncology, St Jude Children's Research Hospital, Memphis, TN USA

Tóm tắt

Tóm tắtĐặt vấn đềTăng tốc độ tuổi sinh học epigen (EAA) ở những người sống sót sau ung thư trẻ em có liên quan đến những yếu tố điều trị cụ thể, hành vi sức khỏe không thuận lợi và sự hiện diện của một số tình trạng sức khỏe mãn tính nhất định. Để hiểu rõ hơn về sự khác biệt giữa các cá thể, chúng tôi đã điều tra cơ sở di truyền liên quan đến EAA.Phương phápCác nghiên cứu liên kết toàn bộ gen về EAA dựa trên nhiều đồng hồ epigen (Hannum, Horvath, PhenoAge và GrimAge) đã được thực hiện. Dữ liệu từ mảng methylationEPIC BeadChip và giải trình tự toàn bộ gen được tạo ra từ DNA lấy từ máu của các người tham gia trong Nghiên cứu Cohort Lãnh đạo St. Jude (khám phá: 2138 dữ liệu đã tồn tại và 502 dữ liệu mới tạo ra, tất cả đều là những người sống sót; thăm dò: 282 nhóm đối chứng trong cộng đồng). Các mô hình hồi quy tuyến tính đã được áp dụng cho mỗi tuổi sinh học epigen so với liều lượng alen của từng biến thể di truyền, điều chỉnh theo tuổi tại thời điểm lấy mẫu, giới tính và các yếu tố điều trị ung thư. Phân tích tổng hợp hiệu ứng cố định được sử dụng để kết hợp các thống kê tóm tắt từ hai bộ dữ liệu khám phá. Phân tích hồi quy điểm không liên kết (LD) được sử dụng để ước tính khả năng di truyền dựa trên biến thể nucleotide đơn (SNP).Kết quảĐối với EAA-Horvath, một liên kết có ý nghĩa toàn bộ gen đã được ghi nhận ở gen SELP với SNP mạnh nhất là rs732314 (meta-GWAS:β=0.57,P=3.30×10-11). Hơn nữa, phân tích phân tầng về mối liên hệ giữa rs732314 và EAA-Horvath cho thấy sự khác biệt lớn giữa trẻ em và người lớn (meta-GWAS:β=0.97 so với 0.51,I2=73.1%) cũng như giữa những người sống sót có và không có tiếp xúc với tia xạ ngực/bụng/xương chậu (β=0.64 so với 0.31,I2=66.3%). Đối với EAA-Hannum, một liên kết đã được ghi nhận ở vùng HLA với SNP mạnh nhất là rs28366133 (meta-GWAS:β=0.78,P=3.78×10-11). Không có điểm nổi bật có ý nghĩa toàn bộ gen cho EAA-PhenoAge hoặc EAA-GrimAge. Thú vị thay, trong số các đối chứng trong cộng đồng, rs732314 đã liên quan đến EAA-Horvath (β=1.09,P=5.43×10-5), trong khi rs28366133 không liên quan đến EAA-Hannum (β=0.21,P=0.49). Khả năng di truyền ước lượng được là 0.33 (SE=0.20) cho EAA-Horvath và 0.17 (SE=0.23) cho EAA-Hannum, nhưng gần như bằng 0 cho EAA-PhenoAge và EAA-GrimAge.Kết luậnChúng tôi đã xác định các biến thể di truyền mới ở gen SELP và vùng HLA có liên quan đến EAA-Horvath và EAA-Hannum, tương ứng, trong số những người sống sót sau ung thư trẻ em. Các biến thể di truyền mới này kết hợp với các biến thể đã biết khác có thể giúp phát hiện những người sống sót có nguy cơ cao mắc bệnh lão hóa tăng tốc và có thể cung cấp thông tin cho các mục tiêu thuốc trong các chiến lược can thiệp trong tương lai đối với những người sống sót dễ bị tổn thương.

Từ khóa


Tài liệu tham khảo

Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2019. CA Cancer J Clin. 2019;69:7–34.

Robison LL, Hudson MM. Survivors of childhood and adolescent cancer: life-long risks and responsibilities. Nat Rev Cancer. 2014;14:61–70.

Ness KK, Krull KR, Jones KE, Mulrooney DA, Armstrong GT, Green DM, et al. Physiologic frailty as a sign of accelerated aging among adult survivors of childhood cancer: a report from the St Jude Lifetime cohort study. J Clin Oncol. 2013;31:4496–503.

Ness KK, Wogksch MD. Frailty and aging in cancer survivors. Transl Res. 2020;221:65–82.

Song N, Li Z, Qin N, Howell CR, Wilson CL, Easton J, et al. Shortened leukocyte telomere length associates with an increased prevalence of chronic health conditions among survivors of childhood cancer: a report from the St. Jude Lifetime Cohort. Clin Cancer Res. 2020;26:2362–71.

Qin N, Li Z, Song N, Wilson CL, Easton J, Mulder H, et al. Epigenetic age acceleration and chronic health conditions among adult survivors of childhood cancer. J Natl Cancer Inst. 2021;113:597–605.

Walsh KM. Telomere attrition in childhood cancer survivors. Clin Cancer Res. 2020;26:2281–3.

Jaiswal S, Natarajan P, Silver AJ, Gibson CJ, Bick AG, Shvartz E, et al. Clonal hematopoiesis and risk of atherosclerotic cardiovascular disease. N Engl J Med. 2017;377:111–21.

Genovese G, Kähler AK, Handsaker RE, Lindberg J, Rose SA, Bakhoum SF, et al. Clonal hematopoiesis and blood-cancer risk inferred from blood DNA sequence. N Engl J Med. 2014;371:2477–87.

Dorsheimer L, Assmus B, Rasper T, Ortmann CA, Ecke A, Abou-El-Ardat K, et al. Association of mutations contributing to clonal hematopoiesis with prognosis in chronic ischemic heart failure. JAMA Cardiol. 2019;4:25–33.

Horvath S, Raj K. DNA methylation-based biomarkers and the epigenetic clock theory of ageing. Nat Rev Genet. 2018;19:371–84.

Levine ME, Lu AT, Quach A, Chen BH, Assimes TL, Bandinelli S, et al. An epigenetic biomarker of aging for lifespan and healthspan. Aging (Albany NY). 2018;10:573–91.

Lu AT, Xue L, Salfati EL, Chen BH, Ferrucci L, Levy D, et al. GWAS of epigenetic aging rates in blood reveals a critical role for TERT. Nat Commun. 2018;9:387.

Gibson J, Russ TC, Clarke TK, Howard DM, Hillary RF, Evans KL, et al. A meta-analysis of genome-wide association studies of epigenetic age acceleration. PLoS Genet. 2019;15:e1008104.

McCartney DL, Min JL, Richmond RC, Lu AT, Sobczyk MK, Davies G, et al. Genome-wide association studies identify 137 genetic loci for DNA methylation biomarkers of aging. Genome Biol. 2021;22:194.

Abelson S, Collord G, Ng SWK, Weissbrod O, Mendelson Cohen N, Niemeyer E, et al. Prediction of acute myeloid leukaemia risk in healthy individuals. Nature. 2018;559:400–4.

Nachun D, Lu AT, Bick AG, Natarajan P, Weinstock J, Szeto MD, et al. Clonal hematopoiesis associated with epigenetic aging and clinical outcomes. Aging Cell. 2021;20:e13366.

Hudson MM, Ehrhardt MJ, Bhakta N, Baassiri M, Eissa H, Chemaitilly W, et al. Approach for classification and severity grading of long-term and late-onset health events among childhood cancer survivors in the St. Jude Lifetime Cohort. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2017;26:666–74.

Howell CR, Bjornard KL, Ness KK, Alberts N, Armstrong GT, Bhakta N, et al. Cohort profile: the St. Jude Lifetime Cohort Study (SJLIFE) for paediatric cancer survivors. Int J Epidemiol. 2021;50:39–49.

Qin N, Wang Z, Liu Q, Song N, Wilson CL, Ehrhardt MJ, et al. Pathogenic germline mutations in DNA repair genes in combination with cancer treatment exposures and risk of subsequent neoplasms among long-term survivors of childhood cancer. J Clin Oncol. 2020;38:2728–40.

Wang Z, Wilson CL, Easton J, Thrasher A, Mulder H, Liu Q, et al. Genetic risk for subsequent neoplasms among long-term survivors of childhood cancer. J Clin Oncol. 2018;36:2078–87.

Aryee MJ, Jaffe AE, Corrada-Bravo H, Ladd-Acosta C, Feinberg AP, Hansen KD, et al. Minfi: a flexible and comprehensive bioconductor package for the analysis of Infinium DNA methylation microarrays. Bioinformatics. 2014;30:1363–9.

Song N, Hsu CW, Pan H, Zheng Y, Hou L, Sim JA, et al. Persistent variations of blood DNA methylation associated with treatment exposures and risk for cardiometabolic outcomes in long-term survivors of childhood cancer in the St. Jude Lifetime Cohort. Genome Med. 2021;13:53.

Horvath S. DNA methylation age of human tissues and cell types. Genome Biol. 2013;14:R115.

Hannum G, Guinney J, Zhao L, Zhang L, Hughes G, Sadda S, et al. Genome-wide methylation profiles reveal quantitative views of human aging rates. Mol Cell. 2013;49:359–67.

Lu AT, Quach A, Wilson JG, Reiner AP, Aviv A, Raj K, et al. DNA methylation GrimAge strongly predicts lifespan and healthspan. Aging (Albany NY). 2019;11:303–27.

Houseman EA, Accomando WP, Koestler DC, Christensen BC, Marsit CJ, Nelson HH, et al. DNA methylation arrays as surrogate measures of cell mixture distribution. BMC Bioinformatics. 2012;13:86.

Horvath S, Levine AJ. HIV-1 infection accelerates age according to the epigenetic clock. J Infect Dis. 2015;212:1563–73.

Horvath S, Gurven M, Levine ME, Trumble BC, Kaplan H, Allayee H, et al. An epigenetic clock analysis of race/ethnicity, sex, and coronary heart disease. Genome Biol. 2016;17:171.

Chen BH, Marioni RE, Colicino E, Peters MJ, Ward-Caviness CK, Tsai PC, et al. DNA methylation-based measures of biological age: meta-analysis predicting time to death. Aging (Albany NY). 2016;8:1844–65.

Li H, Durbin R. Fast and accurate short read alignment with Burrows-Wheeler transform. Bioinformatics. 2009;25:1754–60.

McKenna A, Hanna M, Banks E, Sivachenko A, Cibulskis K, Kernytsky A, et al. The genome analysis toolkit: a MapReduce framework for analyzing next-generation DNA sequencing data. Genome Res. 2010;20:1297–303.

Danecek P, Auton A, Abecasis G, Albers CA, Banks E, DePristo MA, et al. The variant call format and VCFtools. Bioinformatics. 2011;27:2156–8.

Purcell S, Neale B, Todd-Brown K, Thomas L, Ferreira MA, Bender D, et al. PLINK: a tool set for whole-genome association and population-based linkage analyses. Am J Hum Genet. 2007;81:559–75.

Peters TJ, Buckley MJ, Statham AL, Pidsley R, Samaras K, Lord RV, et al. De novo identification of differentially methylated regions in the human genome. Epigenetics Chromatin. 2015;8:6.

R Core Team. R: A language and environment for statistical computing. Vienna: R Foundation for Statistical Computing; 2020. URL https://www.R-project.org/

Yin L, Zhang H, Tang Z, Xu J, Yin D, Zhang Z, et al. rMVP: a memory-efficient, visualization-enhanced, and parallel-accelerated tool for genome-wide association study. Genomics Proteomics Bioinformatics. 2021. https://doi.org/10.1016/j.gpb.2020.10.007.

Pruim RJ, Welch RP, Sanna S, Teslovich TM, Chines PS, Gliedt TP, et al. LocusZoom: regional visualization of genome-wide association scan results. Bioinformatics. 2010;26:2336–7.

Machiela MJ, Chanock SJ. LDlink: a web-based application for exploring population-specific haplotype structure and linking correlated alleles of possible functional variants. Bioinformatics. 2015;31:3555–7.

Bulik-Sullivan B, Finucane HK, Anttila V, Gusev A, Day FR, Loh PR, et al. An atlas of genetic correlations across human diseases and traits. Nat Genet. 2015;47:1236–41.

Zheng J, Erzurumluoglu AM, Elsworth BL, Kemp JP, Howe L, Haycock PC, et al. LD Hub: a centralized database and web interface to perform LD score regression that maximizes the potential of summary level GWAS data for SNP heritability and genetic correlation analysis. Bioinformatics. 2017;33:272–9.

Smitherman AB, Wood WA, Mitin N, Ayer Miller VL, Deal AM, Davis IJ, et al. Accelerated aging among childhood, adolescent, and young adult cancer survivors is evidenced by increased expression of p16(INK4a) and frailty. Cancer. 2020;126:4975–83.

Guida JL, Agurs-Collins T, Ahles TA, Campisi J, Dale W, Demark-Wahnefried W, et al. Strategies to prevent or remediate cancer and treatment-related aging. J Natl Cancer Inst. 2021;113:112–22.

Henderson TO, Ness KK, Cohen HJ. Accelerated aging among cancer survivors: from pediatrics to geriatrics. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2014;34(1):e423–30.

Daniel S, Nylander V, Ingerslev LR, Zhong L, Fabre O, Clifford B, et al. T cell epigenetic remodeling and accelerated epigenetic aging are linked to long-term immune alterations in childhood cancer survivors. Clin Epigenetics. 2018;10:138.

Sulicka-Grodzicka J, Surdacki A, Seweryn M, Mikołajczyk T, Rewiuk K, Guzik T, et al. Low-grade chronic inflammation and immune alterations in childhood and adolescent cancer survivors: a contribution to accelerated aging? Cancer Med. 2021;10:1772–82.

Ariffin H, Azanan MS, Abd Ghafar SS, Oh L, Lau KH, Thirunavakarasu T, et al. Young adult survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia show evidence of chronic inflammation and cellular aging. Cancer. 2017;123:4207–14.

Pluijm SMF. Accelerated aging as a paradigm to understand the late effects of cancer therapies. Front Horm Res. 2021;54:16–24.

Peloso GM, Demissie S, Collins D, Mirel DB, Gabriel SB, Cupples LA, et al. Common genetic variation in multiple metabolic pathways influences susceptibility to low HDL-cholesterol and coronary heart disease. J Lipid Res. 2010;51:3524–32.

Gaunt TR, Shihab HA, Hemani G, Min JL, Woodward G, Lyttleton O, et al. Systematic identification of genetic influences on methylation across the human life course. Genome Biol. 2016;17:61.

Svendsen AF, Yang D, Kim KM, Lazare SS, Skinder N, Zwart E, et al. A comprehensive transcriptome signature of murine hematopoietic stem cell aging. Blood. 2021;138:439-51.

Melé M, Ferreira PG, Reverter F, DeLuca DS, Monlong J, Sammeth M, et al. Human genomics. The human transcriptome across tissues and individuals. Science. 2015;348:660–5.

Haure-Mirande JV, Wang M, Audrain M, Fanutza T, Kim SH, Heja S, et al. Integrative approach to sporadic Alzheimer’s disease: deficiency of TYROBP in cerebral Abeta amyloidosis mouse normalizes clinical phenotype and complement subnetwork molecular pathology without reducing Abeta burden. Mol Psychiatry. 2019;24:431–46.

Giovagnoni C, Ali M, Eijssen LMT, Maes R, Choe K, Mulder M, et al. Altered sphingolipid function in Alzheimer’s disease; a gene regulatory network approach. Neurobiol Aging. 2021;102:178–87.

Ligthart S, Marzi C, Aslibekyan S, Mendelson MM, Conneely KN, Tanaka T, et al. DNA methylation signatures of chronic low-grade inflammation are associated with complex diseases. Genome Biol. 2016;17:255.

Bonder MJ, Luijk R, Zhernakova DV, Moed M, Deelen P, Vermaat M, et al. Disease variants alter transcription factor levels and methylation of their binding sites. Nat Genet. 2017;49:131–8.

Zhernakova DV, Deelen P, Vermaat M, van Iterson M, van Galen M, Arindrarto W, van’t Hof P, Mei H, van Dijk F, Westra H-J, et al: Identification of context-dependent expression quantitative trait loci in whole blood. Nat Genet 2017, 49:139-145.

Im C, Qin N, Wang Z, Qiu W, Howell CR, Sapkota Y, et al. Generalizability of “GWAS Hits” in clinical populations: lessons from childhood cancer survivors. Am J Hum Genet. 2020;107:636–53.

Dong Q, Song N, Qin N, Chen C, Li Z, Sun X, Easton J, Mulder H, Plyler E, Neale G, et al Genome-wide association studies identify novel genetic loci for epigenetic age acceleration among survivors of childhood cancer. GSE197678, NCBI Gene Expression Omnibus. 2022. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/query/acc.cgi?acc=GSE197678. Accesesed 9 Mar 2022.

Thông tin
Thông tin xuất bản

Springer Science and Business Media LLC

Thông tin tác giả