Nội dung được dịch bởi AI, chỉ mang tính chất tham khảo
Phân tích di truyền các gen Wnt/PCP trong các khuyết tật ống thần kinh
Tóm tắt
Các đột biến đồng hợp tử trên chuột ở các gen thuộc con đường Wnt/độ phân cực tế bào phẳng (PCP) đã được chứng minh là gây ra các khuyết tật ống thần kinh (NTDs) thông qua việc phá vỡ các quá trình hình thành hình thái bình thường rất quan trọng đối với sự đóng ống thần kinh (NTC). Chuột knockout mang gen PCP đơn lẻ có thể không tạo ra được các kiểu hình NTD, tuy nhiên các biến thể gây hại được phát hiện trong các trường hợp NTD ở người gần như luôn mang kiểu gen dị hợp tử, cho thấy rằng có khả năng tồn tại các biến thể tương tác gây hại khác. Dù vậy, con đường Wnt/PCP vẫn là một điểm nóng di truyền. Việc giải quyết những vấn đề này là thiết yếu để hiểu biết về nguyên nhân di truyền của các NTD ở người. Chúng tôi đã thực hiện việc giải trình tự thế hệ tiếp theo có mục tiêu (NGS) trên 30 gen Wnt/PCP có xu hướng gây NTD trong 184 trường hợp NTD người Trung Quốc. Sau đó, chúng tôi đã tái lập các phát hiện của mình đối với gen CELSR1 trong một nhóm độc lập gồm 292 mẫu NTD người da trắng từ Hoa Kỳ. Các xác nhận chức năng đã được thực hiện sử dụng các thử nghiệm in vitro. Các gen CELSR1, CELSR2 và CELSR3 đã được phân cụm một cách đáng kể với các đột biến mã hóa hiếm (giá trị q< 0.05) được chứng minh bởi OncodriveCLUST. Trong giai đoạn xác nhận, số lượng các biến thể hiếm gây mất chức năng (LoF) trong CELSR1 đã được làm giàu đáng kể trong các trường hợp NTD so với số lượng LoF trong cơ sở dữ liệu ExAC (p < 0.001). Các nghiên cứu chức năng chỉ ra rằng các biến thể dị hợp tử kết hợp của CELSR2 p.Thr2026Met và DVL3 p.Asp403Asn dẫn đến sự giảm điều hòa của tín hiệu PCP. Những dữ liệu này cho thấy các biến thể gây hại hiếm của các gen CELSR, được phát hiện trong khoảng ~ 14% các trường hợp NTD, được mong đợi sẽ là các gen driver trong con đường Wnt/PCP. Các biến thể gây hại kết hợp của các gen CELSR và các gen Wnt/PCP khác, được quan sát ở 3.3% nhóm nghiên cứu NTD, cũng được mong đợi sẽ khuếch đại các hiệu ứng này ở mức độ con đường.
Từ khóa
#gen #Wnt #di truyền #khuyết tật ống thần kinh #PCP #biến thể #chuột knockout #giải trình tự thế hệ tiếp theoTài liệu tham khảo
Nishimura T, Honda H, Takeichi M. Planar cell polarity links axes of spatial dynamics in neural-tube closure. Cell. 2012;149(5):1084–97.
Curtin JA, Quint E, Tsipouri V, Arkell RM, Cattanach B, Copp AJ, Henderson DJ, Spurr N, Stanier P, Fisher EM, et al. Mutation of Celsr1 disrupts planar polarity of inner ear hair cells and causes severe neural tube defects in the mouse. Curr Biol. 2003;13(13):1129–33.
Greene ND, Gerrelli D, Van Straaten HW, Copp AJ. Abnormalities of floor plate, notochord and somite differentiation in the loop-tail (Lp) mouse: a model of severe neural tube defects. Mech Dev. 1998;73(1):59–72.
Wang Y, Guo N, Nathans J. The role of Frizzled3 and Frizzled6 in neural tube closure and in the planar polarity of inner-ear sensory hair cells. J Neurosci. 2006;26(8):2147–56.
Etheridge SL, Ray S, Li S, Hamblet NS, Lijam N, Tsang M, Greer J, Kardos N, Wang J, Sussman DJ, et al. Murine dishevelled 3 functions in redundant pathways with dishevelled 1 and 2 in normal cardiac outflow tract, cochlea, and neural tube development. PLoS Genet. 2008;4(11):e1000259.
Wang J, Hamblet NS, Mark S, Dickinson ME, Brinkman BC, Segil N, Fraser SE, Chen P, Wallingford JB, Wynshaw-Boris A. Dishevelled genes mediate a conserved mammalian PCP pathway to regulate convergent extension during neurulation. Development. 2006;133(9):1767–78.
Lei Y, Zhu H, Yang W, Ross ME, Shaw GM, Finnell RH. Identification of novel CELSR1 mutations in spina bifida. PLoS One. 2014;9(3):e92207.
Qiao X, Liu Y, Li P, Chen Z, Li H, Yang X, Finnell RH, Yang Z, Zhang T, Qiao B, et al. Genetic analysis of rare coding mutations in CELSR1-3 in Chinese congenital heart and neural tube defects. Clin Sci (Lond). 2016;
De Marco P, Merello E, Consales A, Piatelli G, Cama A, Kibar Z, Capra V. Genetic analysis of disheveled 2 and disheveled 3 in human neural tube defects. J Mol Neurosci. 2013;49(3):582–8.
Kibar Z, Torban E, McDearmid JR, Reynolds A, Berghout J, Mathieu M, Kirillova I, De Marco P, Merello E, Hayes JM, et al. Mutations in VANGL1 associated with neural-tube defects. N Engl J Med. 2007;356(14):1432–7.
Lei YP, Zhang T, Li H, Wu BL, Jin L, Wang HY. VANGL2 mutations in human cranial neural-tube defects. N Engl J Med. 2010;362(23):2232–5.
Lei Y, Zhu H, Duhon C, Yang W, Ross ME, Shaw GM, Finnell RH. Mutations in planar cell polarity gene SCRIB are associated with spina bifida. PLoS One. 2013;8(7):e69262.
Lei Y, Fathe K, McCartney D, Zhu H, Yang W, Ross ME, Shaw GM, Finnell RH. Rare LRP6 variants identified in spina bifida patients. Hum Mutat. 2015;36(3):342–9.
De Marco P, Merello E, Rossi A, Piatelli G, Cama A, Kibar Z, Capra V. FZD6 is a novel gene for human neural tube defects. Hum Mutat. 2012;33(2):384–90.
Juriloff DM, Harris MJ. A consideration of the evidence that genetic defects in planar cell polarity contribute to the etiology of human neural tube defects. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol. 2012;94(10):824–40.
Carter M, Chen X, Slowinska B, Minnerath S, Glickstein S, Shi L, Campagne F, Weinstein H, Ross ME. Crooked tail (cd) model of human folate-responsive neural tube defects is mutated in Wnt coreceptor lipoprotein receptor-related protein 6. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005;102(36):12843–8.
Chu CW, Sokol SY. Wnt proteins can direct planar cell polarity in vertebrate ectoderm. elife. 2016;5
Murdoch JN, Damrau C, Paudyal A, Bogani D, Wells S, Greene ND, Stanier P, Copp AJ. Genetic interactions between planar cell polarity genes cause diverse neural tube defects in mice. Dis Model Mech. 2014;7(10):1153–63.
Timberlake AT, Choi J, Zaidi S, Lu Q, Nelson-Williams C, Brooks ED, Bilguvar K, Tikhonova I, Mane S, Yang JF, et al. Two locus inheritance of non-syndromic midline craniosynostosis via rare SMAD6 and common BMP2 alleles. elife. 2016;5
Homsy J, Zaidi S, Shen Y, Ware JS, Samocha KE, Karczewski KJ, DePalma SR, McKean D, Wakimoto H, Gorham J, et al. De novo mutations in congenital heart disease with neurodevelopmental and other congenital anomalies. Science. 2015;350(6265):1262–6.
Shi Y, Ding Y, Lei YP, Yang XY, Xie GM, Wen J, Cai CQ, Li H, Chen Y, Zhang T, et al. Identification of novel rare mutations of DACT1 in human neural tube defects. Hum Mutat. 2012;33(10):1450–5.
Yang XY, Zhou XY, Wang QQ, Li H, Chen Y, Lei YP, Ma XH, Kong P, Shi Y, Jin L, et al. Mutations in the COPII vesicle component gene SEC24B are associated with human neural tube defects. Hum Mutat. 2013;34(8):1094–101.
Kanehisa M, Furumichi M, Tanabe M, Sato Y, Morishima K. KEGG: new perspectives on genomes, pathways, diseases and drugs. Nucleic Acids Res. 2017;45(D1):D353–61.
Lek M, Karczewski KJ, Minikel EV, Samocha KE, Banks E, Fennell T, O'Donnell-Luria AH, Ware JS, Hill AJ, Cummings BB, et al. Analysis of protein-coding genetic variation in 60,706 humans. Nature. 2016;536(7616):285–91.
Kumar P, Henikoff S, Ng PC. Predicting the effects of coding non-synonymous variants on protein function using the SIFT algorithm. Nat Protoc. 2009;4(7):1073–81.
Adzhubei IA, Schmidt S, Peshkin L, Ramensky VE, Gerasimova A, Bork P, Kondrashov AS, Sunyaev SR. A method and server for predicting damaging missense mutations. Nat Methods. 2010;7(4):248–9.
McLaren W, Pritchard B, Rios D, Chen Y, Flicek P, Cunningham F. Deriving the consequences of genomic variants with the Ensembl API and SNP effect predictor. Bioinformatics. 2010;26(16):2069–70.
Angers S, Thorpe CJ, Biechele TL, Goldenberg SJ, Zheng N, MacCoss MJ, Moon RT. The KLHL12-Cullin-3 ubiquitin ligase negatively regulates the Wnt-beta-catenin pathway by targeting Dishevelled for degradation. Nat Cell Biol. 2006;8(4):348–57.
Veeman MT, Slusarski DC, Kaykas A, Louie SH, Moon RT. Zebrafish prickle, a modulator of noncanonical Wnt/Fz signaling, regulates gastrulation movements. Curr Biol. 2003;13(8):680–5.
Allache R, Lachance S, Guyot MC, De Marco P, Merello E, Justice MJ, Capra V, Kibar Z. Novel mutations in Lrp6 orthologs in mouse and human neural tube defects affect a highly dosage-sensitive Wnt non-canonical planar cell polarity pathway. Hum Mol Genet. 2014;23(7):1687–99.
Tamborero D, Gonzalez-Perez A, Lopez-Bigas N. OncodriveCLUST: exploiting the positional clustering of somatic mutations to identify cancer genes. Bioinformatics. 2013;29(18):2238–44.
Gonzalez-Perez A, Perez-Llamas C, Deu-Pons J, Tamborero D, Schroeder MP, Jene-Sanz A, Santos A, Lopez-Bigas N. IntOGen-mutations identifies cancer drivers across tumor types. Nat Methods. 2013;10(11):1081–2.
Wilde JJ, Petersen JR, Niswander L. Genetic, epigenetic, and environmental contributions to neural tube closure. Annu Rev Genet. 2014;48:583–611.
Wu G, Huang X, Hua Y, Mu D. Roles of planar cell polarity pathways in the development of neural [correction of neutral] tube defects. J Biomed Sci. 2011;18:66.
Usui T, Shima Y, Shimada Y, Hirano S, Burgess RW, Schwarz TL, Takeichi M, Uemura T. Flamingo, a seven-pass transmembrane cadherin, regulates planar cell polarity under the control of frizzled. Cell. 1999;98(5):585–95.
Robinson A, Escuin S, Doudney K, Vekemans M, Stevenson RE, Greene ND, Copp AJ, Stanier P. Mutations in the planar cell polarity genes CELSR1 and SCRIB are associated with the severe neural tube defect craniorachischisis. Hum Mutat. 2012;33(2):440–7.
Allache R, De Marco P, Merello E, Capra V, Kibar Z. Role of the planar cell polarity gene CELSR1 in neural tube defects and caudal agenesis. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol. 2012;94(3):176–81.
Qu Y, Huang Y, Feng J, Alvarez-Bolado G, Grove EA, Yang Y, Tissir F, Zhou L, Goffinet AM. Genetic evidence that Celsr3 and Celsr2, together with Fzd3, regulate forebrain wiring in a Vangl-independent manner. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014;111(29):E2996–3004.