Nội dung được dịch bởi AI, chỉ mang tính chất tham khảo
Phân tích gen ở bệnh nhân Trung Quốc mắc bệnh xơ cứng teo cơ bên gia đình hoặc khởi phát ở tuổi trẻ
Tóm tắt
Mục tiêu của nghiên cứu của chúng tôi là điều tra các đặc điểm di truyền ở bệnh nhân mắc bệnh xơ cứng teo cơ bên (ALS) gia đình hoặc khởi phát ở tuổi trẻ tại một trung tâm ở Trung Quốc. Các bệnh nhân mắc ALS gia đình hoặc khởi phát tuổi trẻ (tuổi khởi phát < 45 tuổi) đã được xem xét. Dữ liệu lâm sàng đã được thu thập. Phân tích toàn bộ exon đã được thực hiện để xác định các biến thể liên quan đến bệnh. Các biến thể đơn nucleotide và các chèn/xóa nhỏ đã được dự đoán bằng các công cụ in silico và so sánh với Cơ sở dữ liệu Đa hình Nucleotide Đơn, Liên minh Tổng hợp Exome và Dự án 1000 Genomes. Các mức độ bảo tồn tiến hóa đã được ước tính và cấu trúc của các protein đã được xây dựng bởi máy chủ Swiss-Model. Phương pháp nhuộm miễn dịch mô học đã được sử dụng để xác nhận protein SOD1 bị gập sai. Ba bệnh nhân ALS gia đình và 5 bệnh nhân ALS khởi phát tuổi trẻ đã được tuyển chọn. Phân tích di truyền xác định được các biến thể liên quan của SOD1 (4/6, 66,7%), FUS (1/6, 16,7%) và NEK1 (1/6, 16,7%) ở 6 bệnh nhân. Ba trong số họ là người chịu trách nhiệm gia đình (3/3, 100%), và những người còn lại là bệnh nhân trẻ khởi phát rải rác (3/5, 60%). Đột biến NEK1 c.290G > A (NM_012224.2 exon4) ở một bệnh nhân mắc ALS gia đình và đột biến SOD1 c.362A > G (NM_000454 exon5) ở một bệnh nhân ALS khởi phát tuổi trẻ là mới. Các đột biến mới được dự đoán là có hại, ảnh hưởng đến amino acid residue bảo tồn cao trong quá trình tiến hóa và sự hình thành các liên kết hydro giữa vị trí bị đột biến và các amino acid residue xung quanh. Protein SOD1 bị gập sai đã được xác định ở bệnh nhân có đột biến SOD1 c.362A > G. Hai đột biến mới đã được phát hiện ở các bệnh nhân của chúng tôi. Bệnh nhân mắc ALS gia đình hoặc khởi phát ở tuổi trẻ thường mang các đột biến gen liên quan, và vì vậy, việc giải trình tự di truyền nên được thực hiện một cách thường quy.
Từ khóa
#xơ cứng teo cơ bên #di truyền #đột biến gen #SOD1 #NEK1 #FUS #khởi phát tuổi trẻTài liệu tham khảo
van Es M et al (2017) Amyotrophic lateral sclerosis. Lancet 390(10107):2084–2098
Brown R, Al-Chalabi AJTNEjom (2017) Amyotrophic lateral sclerosis. N Engl J Med 377(2):162–172
Renton A, Chiò A, Traynor BJ (2014) State of play in amyotrophic lateral sclerosis genetics. Nat Neurosci 17(1):17–23
Riva N et al (2016) Recent advances in amyotrophic lateral sclerosis. J Neurol 263(6):1241–54
Chia R, Chiò A, Traynor BJTLN (2018) Novel genes associated with amyotrophic lateral sclerosis: diagnostic and clinical implications. Lancet Neurol 17(1):94–102
Cirulli E et al (2015) Exome sequencing in amyotrophic lateral sclerosis identifies risk genes and pathways. Science 347(6229):1436–41
Kiernan M et al (2011) Amyotrophic lateral sclerosis. Lancet 377(9769):942–55
Leblond C et al (2016) De novo FUS P525L mutation in juvenile amyotrophic lateral sclerosis with dysphonia and diplopia. Neurol Genet 2(2):e63
Simpson C, Al-Chalabi A (2006) Amyotrophic lateral sclerosis as a complex genetic disease. Biochim Biophys Acta 1762(11–12):973–85
Al-Chalabi A et al (2010) An estimate of amyotrophic lateral sclerosis heritability using twin data. J Neurol Neurosurg Psychiatry 81(12):1324–1326
Abel O et al (2012) ALSoD: A user-friendly online bioinformatics tool for amyotrophic lateral sclerosis genetics. Hum Mutat 33(9):1345–51
Chiò A et al (2012) ALS/FTD phenotype in two Sardinian families carrying both C9ORF72 and TARDBP mutations. J Neurol Neurosurg Psychiatry 83(7):730–3
van Blitterswijk M et al (2012) Evidence for an oligogenic basis of amyotrophic lateral sclerosis. Hum Mol Genet 21(17):3776–84
Luigetti M et al (2011) SOD1 G93D sporadic amyotrophic lateral sclerosis (SALS) patient with rapid progression and concomitant novel ANG variant. Neurobiol Aging 32(10):1924.e15–8
Turner M et al (2012) Young-onset amyotrophic lateral sclerosis: historical and other observations. Brain 135(Pt 9):2883–91
Brooks B et al (2000) El Escorial revisited: revised criteria for the diagnosis of amyotrophic lateral sclerosis. Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord 5:293–9
de Carvalho M et al (2008) Electrodiagnostic criteria for diagnosis of ALS. Clin Neurophysiol 119(3):497–503
Lattante S et al (2012) Contribution of major amyotrophic lateral sclerosis genes to the etiology of sporadic disease. Neurology 79(1):66–72
Sabatelli M et al (2011) Uncovering amyotrophic lateral sclerosis phenotypes: clinical features and long-term follow-up of upper motor neuron-dominant ALS. Amyotroph Lateral Scler 12(4):278–282
Nguyen H, Van Broeckhoven C, van der Zee J (2018) ALS genes in the genomic era and their implications for FTD. Trends Genet 34(6):404–423
Liu Z et al (2019) Genetic spectrum and variability in Chinese patients with amyotrophic lateral sclerosis. Aging Dis 10(6):1199–1206
Liu Q et al (2016) Mutation spectrum of Chinese patients with familial and sporadic amyotrophic lateral sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 87(11):1272–1274
Tsai C et al (2011) FUS, TARDBP, and SOD1 mutations in a Taiwanese cohort with familial ALS. Neurobiol Aging 32(3):553.e13–21
Zou Z et al (2016) The distinctive genetic architecture of ALS in mainland China. J Neurol Neurosurg Psychiatry 87(8):906–7
Hou L et al (2016) Screening of SOD1, FUS and TARDBP genes in patients with amyotrophic lateral sclerosis in central-southern China. Sci Rep 6:32478
Millecamps S et al (2010) SOD1, ANG, VAPB, TARDBP, and FUS mutations in familial amyotrophic lateral sclerosis: genotype-phenotype correlations. J Med Genet 47(8):554–60
Deng J et al (2019) Novel and recurrent mutations in a cohort of Chinese patients with young-onset amyotrophic lateral sclerosis. Front Neurosci 13:1289
Mathis S et al (2019) Genetics of amyotrophic lateral sclerosis: A review. J Neurol Sci 399:217–226
Sabatelli M, Conte A, Zollino M (2013) Clinical and genetic heterogeneity of amyotrophic lateral sclerosis. Clin Genet 83(5):408–16
Yamashita S, Ando Y (2015) Genotype-phenotype relationship in hereditary amyotrophic lateral sclerosis. Transl Neurodegener 4:13
Liu ZJ et al (2017) The investigation of genetic and clinical features in Chinese patients with juvenile amyotrophic lateral sclerosis. Clin Genet 92(3):267–273
Lin HX et al (2019) Identification and functional analysis of novel mutations in the SOD1 gene in Chinese patients with amyotrophic lateral sclerosis. Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener 20(3–4):222–228
Brown JA et al (2012) SOD1, ANG, TARDBP and FUS mutations in amyotrophic lateral sclerosis: a United States clinical testing lab experience. Amyotroph Lateral Scler 13(2):217–222
Zelko IN, Mariani TJ, Folz RJ (2002) Superoxide dismutase multigene family: a comparison of the CuZn-SOD (SOD1), Mn-SOD (SOD2), and EC-SOD (SOD3) gene structures, evolution, and expression. Free Radic Biol Med 33(3):337–49
McAlary L, Aquilina JA, Yerbury JJ (2016) Susceptibility of mutant SOD1 to form a destabilized monomer predicts cellular aggregation and toxicity but not in vitro aggregation propensity. Front Neurosci 10:499
Graffmo KS et al (2013) Expression of wild-type human superoxide dismutase-1 in mice causes amyotrophic lateral sclerosis. Hum Mol Genet 22(1):51–60
Brotherton TE et al (2012) Localization of a toxic form of superoxide dismutase 1 protein to pathologically affected tissues in familial ALS. Proc Natl Acad Sci U S A 109(14):5505–5510
Richards S et al (2015) Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet Med 17(5):405–424
Zou Z et al (2017) Genetic epidemiology of amyotrophic lateral sclerosis: a systematic review and meta-analysis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 88(7):540–549
Zou Z et al (2016) Mutations in FUS are the most frequent genetic cause in juvenile sporadic ALS patients of Chinese origin. Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener 17(3–4):249–52
Vance C et al (2009) Mutations in FUS, an RNA processing protein, cause familial amyotrophic lateral sclerosis type 6. Science 323(5918):1208–1211
Kwiatkowski T et al (2009) Mutations in the FUS/TLS gene on chromosome 16 cause familial amyotrophic lateral sclerosis. Science 323(5918):1205–8
Blair I et al (2010) FUS mutations in amyotrophic lateral sclerosis: clinical, pathological, neurophysiological and genetic analysis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 81(6):639–45
Syriani E, Morales M, Gamez J (2011) FUS/TLS gene mutations are the second most frequent cause of familial ALS in the Spanish population. Amyotroph Lateral Scler 12(2):118–23
Hübers A et al (2015) De novo FUS mutations are the most frequent genetic cause in early-onset German ALS patients. Neurobiol Aging 36(11):3117.e1–3117.e6
Zou Z et al (2013) De novo FUS gene mutations are associated with juvenile-onset sporadic amyotrophic lateral sclerosis in China. Neurobiol Aging 34(4):1312.e1–8
Wheway G et al (2015) An siRNA-based functional genomics screen for the identification of regulators of ciliogenesis and ciliopathy genes. Nat Cell Biol 17(8):1074–1087
Fang X et al (2015) The NEK1 interactor, C21ORF2, is required for efficient DNA damage repair. Acta Biochim Biophys Sin (Shanghai) 47(10):834–841
Yang Y et al (2001) The gene encoding alsin, a protein with three guanine-nucleotide exchange factor domains, is mutated in a form of recessive amyotrophic lateral sclerosis. Nat Genet 29(2):160–5
Tsai Y et al (2020) Hand-onset weakness is a common feature of ALS patients with a NEK1 loss-of-function variant. Ann Clin Transl Neurol 7(6):965–971