Phân tích đột biến gen bằng NGS và ý nghĩa lâm sàng của nó ở bệnh nhân mắc hội chứng myelodysplastic và leukaemia cấp tính dòng tủy
Tóm tắt
Trong nghiên cứu này, chúng tôi đã tóm tắt lại những khác biệt về đột biến gen phân tử giữa bệnh nhân MDS và AML, cũng như giữa các nhóm tuổi trẻ và cao tuổi của bệnh nhân MDS và AML. Chúng tôi cũng đã phân tích phản ứng của bệnh nhân AML được chẩn đoán mới với hóa trị liệu khởi đầu chuẩn DA hoặc IA và mối liên hệ giữa kết quả hóa trị liệu và tần suất của các bất thường về đột biến gen khác nhau.
Mẫu xét nghiệm NGS bao gồm 43 gen đã được nghiên cứu trên 93 bệnh nhân MDS de novo và 325 bệnh nhân AML không phải M3. Mẫu tủy xương của tất cả bệnh nhân đã trải qua phân tích đột biến gen bằng NGS.
Ít nhất một đột biến gen không đồng nghĩa đã được phát hiện ở 279 bệnh nhân AML (85.8%) và 85 bệnh nhân MDS (91.4%). Trái ngược với các bệnh nhân AML dưới 59 tuổi, có một tỉ lệ đột biến gen cao hơn đáng kể ở bệnh nhân AML từ 60 tuổi trở lên (2.37 so với 1.94, p = 0.034). Tần suất đột biến gen ở bệnh nhân MDS từ 60 tuổi trở lên tăng lên, nhưng không có ý nghĩa thống kê (1.95 so với 1.64, p = 0.216). Bệnh nhân AML có tần suất đột biến gen cao hơn đáng kể so với bệnh nhân MDS-MLD (2.02 so với 1.63, p = 0.046). Tần suất đột biến gen cao hơn ở bệnh nhân mắc MDS-EB1/EB2 so với bệnh nhân MDS-MLD nhưng không có ý nghĩa thống kê (2.14 so với 1.63, p = 0.081). Bệnh nhân AML có tỉ lệ đột biến gen CEBPA, FLT3-ITD, DNMT3A, NPM1 và IDH1/2 cao hơn đáng kể (p = 0.0043, 0.000, 0.030962, 0.002752 và 0.000628, tương ứng) và tỉ lệ đột biến gen TET2 và U2AF1 thấp hơn đáng kể (p = 0.000004 và 0.000, tương ứng) so với bệnh nhân MDS. Trong số các gen cá nhân ở các nhóm tuổi khác nhau, có tỉ lệ đột biến gen RUNX1, IDH2, TP53 và SF3B1 cao hơn đáng kể (p = 0.0478, 0.0028, 0.0024 và 0.005, tương ứng) cũng như có xu hướng cao hơn về đột biến gen ASXL (p = 0.057) ở bệnh nhân AML từ 60 tuổi trở lên so với bệnh nhân dưới 59 tuổi. Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê ở bệnh nhân MDS giữa các nhóm tuổi khác nhau và giữa các gen cá nhân. Giữa bệnh nhân AML và bệnh nhân MDS ở các nhóm gen chức năng khác nhau, bệnh nhân AML có tỉ lệ đột biến gen vô hiệu hóa điều hòa phiên mã cao hơn đáng kể (27.4% so với 15.1%, p = 0.014963), đột biến gen liên quan đến tín hiệu đã kích hoạt (36.3% so với 10.8%, p = 0.000002) cũng như có tỉ lệ đột biến gen liên quan đến RNA spliceosome thấp hơn đáng kể (6.15% so với 60.1%, p = 0.000). Hơn nữa, giữa các bệnh nhân nhận được chế độ IA hoặc DA cho hóa trị liệu khởi đầu, bệnh nhân nhận chế độ IA có tỉ lệ CR tốt hơn đáng kể so với những người nhận chế độ DA (76.6% so với 57.1%, p = 0.0228).
Các đột biến gen khác nhau đã được tìm thấy ở phần lớn bệnh nhân MDS và AML. Bệnh nhân MDS và AML có các mẫu đột biến gen khác nhau. Bệnh nhân AML có ít hoặc không có đột biến gen có khả năng đạt được CR tốt hơn khi được điều trị bằng hóa trị liệu khởi đầu với chế độ IA và DA.
Từ khóa
Tài liệu tham khảo
Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. 4th ed. Lyon: IARC; 2008.
Westers TM, Ireland R, Kern W, et al. Standardization of flow cytometry in myelodysplastic syndromes: a report from an international consortium and the European Leukemia Net Working Group. Leukemia. 2012;26(7):1730–41. https://doi.org/10.1038/leu.2012.30.
Orazi A, Czader MB. Myelodysplastic syndromes. Am J Clin Pathol. 2009;132(2):290–305. https://doi.org/10.1309/AJCPRCXX4R0YHKWV.
Zhou J, Orazi A, Czader MB. Myelodysplastic syndromes. Semin Diagn Pathol. 2011;28(4):258–72. https://doi.org/10.1053/j.semdp.2011.08.005.
Montalban-Bravo G, Garcia-Manero G. Myelodysplastic syndromes: 2018 update on diagnosis, risk-stratification and management. Am J Hematol. 2018;93(1):129–47. https://doi.org/10.1002/ajh.24930.
Bejar R. What biologic factors predict for transformation to AML? Best Pract Res Clin Haematol. 2018;31(4):341–5. https://doi.org/10.1016/j.beha.2018.10.002 (Epub 2018 Oct 23).
Langemeijer SM, Kuiper RP, Berends M, et al. Acquired mutations in TET2 are common in myelodysplastic syndromes. Nat Genet. 2009;41(7):838.
Papaemmanuil E, Gerstung M, Malcovati L, et al. Chronic myeloid disorders Working Group of the International Cancer Genome Consortium, clinical and biological implications of driver mutations in myelodysplastic syndromes. Blood. 2013;122(22):3616–27.
Walter MJ, Ding L, Shen D, et al. Recurrent DNMT3A mutations in patients with myelodysplastic syndromes. Leukemia. 2011;25(7):1153.
Abdel-Wahab O, Pardanani A, Patel J, et al. Concomitant analysis of EZH2 and ASXL1 mutations in myelofibrosis, chronic myelomonocytic leukemia and blast-phase myeloproliferative neoplasms. Leukemia. 2011;25(7):1200.
Graubert TA, Shen D, Ding L, et al. Recurrent mutations in the U2AF1 splicing factor in myelodysplastic syndromes. Nat Genet. 2012;44(1):53.
Yoshida K, Sanada M, Shiraishi Y, et al. Frequent pathway mutations of splicing machinery in myelodysplasia. Nature. 2011;478(7367):64.
Reinig E, Yang F, Traer E, et al. Targeted next-generation sequencing in myelodysplastic syndrome and chronic myelomonocytic leukemia aids diagnosis in challenging cases and identifies frequent spliceosome mutations in transformed acute myeloid leukemia. Am J Clin Pathol. 2016;145(4):497–506.
Montalban-Bravo G, Takahashi K, Patel K, et al. Impact of the number of mutations in survival and response outcomes to hypomethylating agents in patients with myelodysplastic syndromes or myelodysplastic/myeloproliferative neoplasms. Oncotarget. 2018;9(11):9714–27.
Papaemmanuil E, Gerstung M, Bullinger L, et al. Genomic classification and prognosis in acute myeloid leukemia. N Engl J Med. 2016;374:2209–21.
Ley TJ, Miller C, Ding L, et al. Genomic and epigenomic landscapes of adult de novo acute myeloid leukemia. N Engl J Med. 2013;368:2059–74.
Patel JP, Gönen M, Figueroa ME, et al. Prognostic relevance of integrated genetic profiling in acute myeloid leukemia. N Engl J Med. 2012;366:1079–89.
Tsai CH, Hou HA, Tang JL, et al. Genetic alterations and their clinical implications in older patients with acute myeloid leukemia. Leukemia. 2016;30:1485–92.
Eisfeld AK, Kohlschmidt J, Mrózek K, et al. Mutation patterns identify adult patients with de novo acute myeloid leukemia aged 60 years or older who respond favorably to standard chemotherapy: an analysis of alliance studies. Leukemia. 2018;32:1338–48.
Metzeler KH, Herold T, Rothenberg-Thurley M, et al. Spectrum and prognostic relevance of driver gene mutations in acute myeloid leukemia. Blood. 2016;128:686–98.
Döhner H, Estey E, Grimwade D, et al. Diagnosis and management of AML in adults: 2017 ELN recommendations from an international expert panel. Blood. 2017;129:424–47.
Grimwade D, Ivey A, Huntly BJP. Molecular landscape of acute myeloid leukemia in younger adults and its clinical significance. Blood. 2016;127:29–41.
Prassek VV, Rothenberg-Thurley M, Sauerland MC, et al. Genetics of acute myeloid leukemia in the elderly: mutation spectrum and clinical impact in intensively treated patients aged ≥ 75 years. Haematologica. 2018. https://doi.org/10.3324/haematol.2018.191536.
Arber DA, Orazi A, Hasserjian R, et al. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood. 2016;127:2391–405.
Bennett JM, Catovsky D, Daniel MT, et al. Proposed revised criteria for the classification of acute myeloid leukemia. A report of the French–American–British Cooperative Group. Ann Intern Med. 1985;103:620–5.
Shlush LI, Zandi S, Mitchell A, et al. Identifcation of pre-leukaemic haematopoietic stem cells in acute leukemia. Nature. 2014;506:328–33.
Lindsley RC, Mar BG, Mazzola E, et al. Acute myeloid leukemia ontogeny is defined by distinct somatic mutations. Blood. 2015;125:1367–76.
Kennedy JA, Ebert BL. Clinical implications of genetic mutations in myelodysplastic syndrome. J Clin Oncol. 2017;35(9):968–74. https://doi.org/10.1200/JCO.2016.71.0806 (Epub 2017 Feb 13).
O’Donnell MR, Tallman MS, Abboud CN, et al. Acute myeloid leukemia, Version 3.2017, NCCN clinical practice guidelines in oncology. J Natl Compr Cancer Netw. 2017;15(7):926–57. https://doi.org/10.6004/jnccn.2017.0116.
Nadimi M, Rahgozar S, Moafi A, et al. Evaluation of rs62527607 [GT] single nucleotide polymorphism located in BAALC gene in children with acute leukemia using mismatch PCR-RFLP. Cancer Genet. 2016;209(7):348–53. https://doi.org/10.1016/j.cancergen.2016.06.005 (Epub 2016 Jun 16).
Medrano RF, de Oliveira CA. Guidelines for the tetra-primer ARMS-PCR technique development. Mol Biotechnol. 2014;56(7):599–608. https://doi.org/10.1007/s12033-014-9734-4.
Moradabadi A, Farsinejad A, Khansarinejad B, Fatemi A. Development of a high resolution melting analysis assay for rapid identification of JAK2 V617F missense mutation and its validation. Exp Hematol Oncol. 2019;8:10. https://doi.org/10.1186/s40164-019-0134-0 (eCollection 2019).
Ohgami RS, Ma L, Merker JD, et al. Next-generation sequencing of acute myeloid leukemia identifies the significance of TP53, U2AF1, ASXL1, and TET2 mutations. Mod Pathol. 2015;28:706–14.
Pabst T, Eyholzer M, Fos J, et al. Heterogeneity within AML with CEBPA mutations; only CEBPA double mutations, but not single CEBPA mutations are associated with favourable prognosis. Br J Cancer. 2009;100:1343–6.
Hollink IH, van den Heuvel-Eibrink MM, Arentsen-Peters ST, et al. Characterization of CEBPA mutations and promoter hypermethylation in pediatric acute myeloid leukemia. Haematologica. 2011;96:384–92.
Shen Y, Zhu YM, Fan X, et al. Gene mutation patterns and their prognostic impact in a cohort of 1185 patients with acute myeloid leukemia. Blood. 2011;118:5593–603.
Zhang M, Yin J, He Q, et al. Chinese and Europeans with acute myeloid leukemia have discordant mutation topographies. Leuk Res. 2018;70:8–12.
Hussaini MO, Mirza AS, Komrokji R, et al. Genetic landscape of acute myeloid leukemia interrogated by next-generation sequencing: a large cancer center experience. Cancer Genomics Proteomics. 2018;15:121–6.
Cao XX, Cai H, Mao YY, et al. Next-generation sequencing-based genetic landscape and its clinical implications for Chinese acute myeloid leukemia patients. Cancer Cell Int. 2018 Dec 22;18:215. https://doi.org/10.1186/s12935-018-0716-7. (eCollection 2018). Erratum in: Cancer Cell Int. 2019 Jan 14;19:14.
Metzeler KH, Becker H, Maharry K, et al. ASXL1 mutations identify a high risk subgroup of older patients with primary cytogenetically normal AML within the ELN favorable genetic category. Blood. 2011;118:6920–9.
Bejar R, Stevenson K, Abdel-Wahab O, et al. Clinical effect of point mutations in myelodysplastic syndromes. N Engl J Med. 2011;364:2496–506.
Papaemmanuil E, Gerstung M, Malcovati L, et al. Clinical and biological implications of driver mutations in myelodysplastic syndromes. Blood. 2013;122:3616–27.
Haferlach T, Nagata Y, Grossmann V, et al. Landscape of genetic lesions in 944 patients with myelodysplastic syndromes. Leukemia. 2014;28:241–7.
Tobiasson M, Kittang AO. Treatment of myelodysplastic syndrome in the era of next-generation sequencing. J Intern Med. 2019;286(1):41–62. https://doi.org/10.1111/joim.12893 (Epub 2019 Mar 19).
Zhou T, Chen P, Gu J, et al. Potential relationship between inadequate response to DNA damage and development of myelodysplastic syndrome. Int J Mol Sci. 2015;16(1):966–89.
Belickova M, Merkerova MD, Stara E, et al. DNA repair gene variants are associated with an increased risk of myelodysplastic syndromes in a Czech population. J Hematol Oncol. 2013;6(1):9.
Asada S, Fujino T, Goyama S, Kitamura T. The role of ASXL1 in hematopoiesis and myeloid malignancies. Cell Mol Life Sci. 2019;76(13):2511–23. https://doi.org/10.1007/s00018-019-03084-7 (Epub 2019 Mar 30).
Medinger M, Passweg JR. Acute myeloid leukaemia genomics. Br J Haematol. 2017;179(4):530–42. https://doi.org/10.1111/bjh.14823 (Epub 2017 Jun 27).