Phân tích biểu hiện gen trong bệnh đa hồng cầu nguyên phát: sự quá biểu hiện của yếu tố phiên mã NF‐E2

British Journal of Haematology - Tập 129 Số 1 - Trang 138-150 - 2005
Philipp S. Goerttler1,2, Clemens Kreutz3, Johannes Donauer4, Daniel Faller3, Thomas Maiwald3, E März2, Brigitta Rumberger4, Titus Sparna4, Annette Schmitt‐Graeff5, Jochen Wilpert4, Jens Timmer3, Gerd Walz4, Heike L. Pahl2
1Department of Biology, University Hospital Freiburg, Center for Clinical Research
2Department of Experimental Anaesthesiology
3Freiburg Center for Data Analysis and Modelling, Department of Mathematics and Physics, University of Freiburg
4Renal Division, Department of Medicine, University Hospital Freiburg
5Department of Pathology, University Hospital Freiburg, Freiburg, Germany

Tóm tắt

Tóm tắtNguyên nhân phân tử của bệnh đa hồng cầu nguyên phát (PV) vẫn chưa được biết đến, và việc phân biệt giữa PV và tăng hồng cầu thứ phát (SE) có thể gặp khó khăn. Phân tích biểu hiện gen có thể xác định các ứng cử viên tham gia vào bệnh sinh của PV và tạo ra một dấu hiệu phân tử hỗ trợ chuẩn đoán. Do đó, chúng tôi đã thực hiện phân tích vi thể cDNA trên 40 bệnh nhân PV và 12 bệnh nhân SE. Hai bộ dữ liệu độc lập đã được thu thập: bằng cách sử dụng thiết kế huấn luyện/khẳng định hai bước, một tập hợp gồm 64 gen (các dự đoán lớp) đã được xác định, có khả năng phân biệt chính xác bệnh nhân PV và SE. Riêng biệt, 253 gen đã được xác định là được tăng cường và 391 gen giảm hơn 1,5 lần ở PV so với các đối chứng khỏe mạnh (P < 0·01). Trong số các gen quá biểu hiện ở PV, 27 gen chứa các vị trí Sp1: vì vậy chúng tôi đề xuất rằng hoạt động bị thay đổi của các yếu tố phiên mã giống như Sp1 có thể góp phần vào nguyên nhân phân tử của PV. Một mục tiêu của Sp1, yếu tố phiên mã NF‐E2 [yếu tố hạt nhân (xuất phát từ hồng cầu 2)], được quá biểu hiện từ 2 đến 40 lần ở bệnh nhân PV. Trong tủy xương PV, NF‐E2 được quá biểu hiện trong các tế bào bạch cầu lớn, tiền thân hồng cầu và bạch cầu hạt. Đã có bằng chứng cho thấy sự quá biểu hiện của NF‐E2 dẫn đến sự phát triển của các thuộc địa hồng cầu độc lập với erythropoietin và rằng sự biểu hiện NF‐E2 ngoài ý muốn có thể tái lập trình các tế bào đơn nhân theo hướng biệt hóa tế bào hồng cầu và tế bào lớn. Nồng độ yếu tố phiên mã vì vậy có thể kiểm soát cam kết dòng tế bào. Chính vì vậy, chúng tôi đề xuất rằng nồng độ NF‐E2 tăng cao ở bệnh nhân PV dẫn đến sự sản xuất quá mức các tế bào hồng cầu và, ở một số bệnh nhân, tế bào lớn/tế bào tiểu cầu. Trong mô hình này, mức độ quá biểu hiện của NF‐E2 xác định cả độ nặng của tăng hồng cầu và sự hiện diện hoặc vắng mặt đồng thời của thrombocytosis.

Từ khóa


Tài liệu tham khảo

10.1056/NEJM197610212951702

10.1038/35000501

10.1038/362722a0

Benjamini Y., 1995, Controlling the false discovery rate: a practical and powerful approach to multiple testing, Journal of Royal Statistical Society, 57, 289, 10.1111/j.2517-6161.1995.tb02031.x

Bilgrami S., 1995, Polycythemia rubra vera, Seminars in Oncology, 22, 307

10.1038/ng1201-365

10.1159/000206880

10.1074/jbc.271.45.28181

10.1074/jbc.272.5.2901

10.1182/blood.V6.4.372.372

10.1016/S0025-6196(12)61011-8

10.1038/sj.thj.6200123

10.1016/S0076-6879(99)03014-1

10.1111/j.1600-0609.1987.tb00012.x

10.1182/blood.V56.1.70.70

Fialkow P.J., 1981, Evidence that essential thrombocythemia is a clonal disorder with origin in a multipotent stem cell, Blood, 58, 916, 10.1182/blood.V58.5.916.916

10.1053/j.seminhematol.2004.02.007

10.1111/j.1432-1033.1990.tb15611.x

10.1074/jbc.273.48.31844

10.1073/pnas.87.23.9073

10.1006/bbrc.1999.1037

10.1182/blood.V51.2.189.189

10.1046/j.1365-2796.2002.00968.x

10.1002/9780470316801

10.1182/blood.V95.12.3734

10.1084/jem.194.11.1625

10.1182/blood-2002-03-0949

10.1182/blood-2003-03-0919

10.1182/blood-2003-03-0744

Kruisbeck A.M., 1991, Current Protocols in Immunology

10.1172/JCI117927

10.1016/S0167-4781(99)00064-0

10.1006/bmme.1997.2643

10.1016/S0378-1119(99)00211-5

10.1074/jbc.M310211200

10.1016/S0378-1119(96)00715-9

10.1128/MCB.10.4.1680

10.1016/S0300-2977(98)00143-0

10.1056/NEJM199802263380903

Murphy S., 1999, Diagnostic criteria and prognosis in polycythemia vera and essential thrombocythemia, Seminars in Hematology, 36, 9

10.1046/j.1432-1033.2002.03252.x

10.1006/abbi.2000.1862

10.1084/jem.183.4.1829

10.1074/jbc.274.34.24297

10.1016/S0950-3536(98)80035-8

Pellagatti A., 2003, Gene expression profiling in Polycythemia Vera using cDNA microarray technology, Cancer Research, 63, 3940

10.1073/pnas.92.8.3511

10.1056/NEJM197406132902419

10.1084/jem.194.11.1639

10.1084/jem.20031074

10.3109/10428199809059262

10.1182/blood-2003-06-1841

10.1074/jbc.M908695199

10.1016/S1074-7613(01)00194-7

10.1053/sonc.2002.33755

10.1053/j.seminhematol.2004.02.011

Strunck E., 2000, Characterization of the promoter for PRV‐1, a gene overexpressed in Polycythemia vera, Blood, 96, 511a

Tazawa R., 1993, Functional characterization of the 5′‐regulatory region of the human thrombomodulin gene, Journal of Biochemistry, 113, 600, 10.1093/oxfordjournals.jbchem.a124089

Tefferi A., 1999, Pathogenetic mechanisms in chronic myeloproliferative disorders: polycythemia vera, essential thrombocythemia, agnogenic myeloid metaplasia, and chronic myelogenous leukemia, Seminars in Hematology, 36, 3

10.1182/blood.V95.8.2569

10.1006/bbrc.1996.0307

10.1677/jme.0.0240329

Weiss M.J., 1988, Structure of the human liver/bone/kidney alkaline phosphatase gene, Journal of Biological Chemistry, 263, 12002, 10.1016/S0021-9258(18)37885-2

10.3109/10428199609074366

WHO, 2001, Tumours of the Hemopoietic and Lymphoid Tissues

10.1074/jbc.272.42.26702

10.1186/gb-2002-3-9-research0048

10.1016/S1535-6108(02)00032-6

Zhang D.E., 1994, Sp1 is a critical factor for the monocytic specific expression of human CD14, Journal of Biological Chemistry, 269, 11425, 10.1016/S0021-9258(19)78141-1

10.1074/jbc.M001389200

Thông tin
Thông tin xuất bản

British Journal of Haematology

Tập 129 Số 1

138-150

Thông tin tác giả