Phân tích biểu hiện gen của glioblastomas xác định cơ sở phân tử chính cho lợi ích dự đoán của độ tuổi trẻ
Tóm tắt
Các glioblastomas là loại khối u não nguyên phát phổ biến nhất ở người lớn. Dù tiên lượng cho bệnh nhân là kém, việc phân tích biểu hiện gen đã phát hiện ra các dấu hiệu có thể phân loại GBMs theo biến thể mô học và các biến số lâm sàng. Một loại GBM được xác định bởi một dấu hiệu biểu hiện gen được gọi là ProNeural (PN), và bệnh nhân có loại này sống lâu hơn đáng kể so với các phân nhóm GBMs dựa trên biểu hiện gen khác. Tuổi khởi phát là một yếu tố dự đoán chính cho thời gian sống sót của bệnh nhân, trong đó bệnh nhân trẻ tuổi sống lâu hơn bệnh nhân lớn tuổi. Nguyên nhân cho lợi thế sống sót này vẫn chưa rõ ràng.
Chúng tôi đã thu thập 267 tệp CEL của GBM và chuẩn hóa chúng theo các vi mạch khác trên cùng một nền tảng Affymetrix. 377 bộ dò trên các ma trận U133A và U133 Plus 2.0 đã được sử dụng trong một chiến lược bỏ phiếu gen với 177 bộ dò của các gen tương ứng trên các ma trận U95Av2 cũ hơn. Các đường cong Kaplan-Meier và phân tích nguy cơ tỷ lệ Cox đã được áp dụng để phân biệt sự khác biệt về sống sót giữa các phân nhóm biểu hiện và độ tuổi.
Phân tích tổng hợp này của dữ liệu đã công bố cùng với dữ liệu mới xác nhận sự tồn tại của bốn dấu hiệu biểu hiện GBM khác biệt. Hơn nữa, bệnh nhân có GBM phân nhóm PN đã có thời gian sống sót lâu hơn, như mong đợi. Tuy nhiên, độ tuổi của bệnh nhân tại thời điểm chẩn đoán không phải là yếu tố dự đoán thời gian sống sót khi kiểm soát theo phân nhóm PN.
Lợi ích sống sót của tuổi trẻ bị triệt tiêu khi bệnh nhân được phân tầng theo nhóm biểu hiện gen. Do đó, nguyên nhân chính của ảnh hưởng tuổi tác trong các GBM là sự xuất hiện thường xuyên hơn của các GBM PN ở bệnh nhân trẻ hơn so với bệnh nhân lớn tuổi.
Từ khóa
Tài liệu tham khảo
Stupp R, Mason WP, van den Bent MJ, Weller M, Fisher B, Taphoorn MJ, Belanger K, Brandes AA, Marosi C, Bogdahn U, Curschmann J, Janzer RC, Ludwin SK, Gorlia T, Allgeier A, Lacombe D, Cairncross JG, Eisenhauer E, Mirimanoff RO, European Organisation for Research and Treatment of Cancer Brain Tumor and Radiotherapy Groups; National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group: Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma. N Engl J Med. 2005, 352 (10): 987-996. 10.1056/NEJMoa043330.
Omuro AM, Faivre S, Raymond E: Lessons learned in the development of targeted therapy for malignant gliomas. Mol Cancer Ther. 2007, 6 (7): 1909-1919. 10.1158/1535-7163.MCT-07-0047.
CBTRUS. 2005–2006 Statistical Report: Primary Brain Tumors in the United States Statistical Report, 1998–2002 (Years Data Collected). 2006
Louis DN, Posner J, Jacobs T, Kaplan R: Report of the Brain Tumor Progress Review Group. 2000, National Institutes of Health: Bethesda, MD
Dong S, Nutt CL, Betensky RA, Stemmer-Rachamimov AO, Denko NC, Ligon KL, Rowitch DH, Louis DN: Histology-based expression profiling yields novel prognostic markers in human glioblastoma. J Neuropathol Exp Neurol. 2005, 64 (11): 948-955. 10.1097/01.jnen.0000186940.14779.90.
Krex D, Klink B, Hartmann C, von Deimling A, Pietsch T, Simon M, Sabel M, Steinbach JP, Heese O, Reifenberger G, Weller M, Schackert G: Long-term survival with glioblastoma multiforme. Brain. 2007, 2596-2606. 10.1093/brain/awm204. 2007 Sep 4
Wrensch M, Fisher JL, Schwartzbaum JA, Bondy M, Berger M, Aldape KD: The molecular epidemiology of gliomas in adults. Neurosurg Focus. 2005, 19 (5): E5-10.3171/foc.2005.19.5.6. 1–11
Freije WA, Castro-Vargas FE, Fang Z, Horvath S, Cloughesy T, Liau LM, Mischel PS, Nelson SF: Gene expression profiling of gliomas strongly predicts survival. Cancer Res. 2004, 64 (18): 6503-6510. 10.1158/0008-5472.CAN-04-0452.
Phillips HS, Kharbanda S, Chen R, Forrest WF, Soriano RH, Wu TD, Misra A, Nigro JM, Colman H, Soroceanu L, Williams PM, Modrusan Z, Feuerstein BG, Aldape K: Molecular subclasses of high-grade glioma predict prognosis, delineate a pattern of disease progression, and resemble stages in neurogenesis. Cancer Cell. 2006, 9 (3): 157-173. 10.1016/j.ccr.2006.02.019.
Rich JN, Hans C, Jones B, Iversen ES, McLendon RE, Rasheed BK, Dobra A, Dressman HK, Bigner DD, Nevins JR, West M: Gene expression profiling and genetic markers in glioblastoma survival. Cancer Res. 2005, 65 (10): 4051-4058. 10.1158/0008-5472.CAN-04-3936.
Mischel PS, Shai R, Shi T, Horvath S, Lu KV, Choe G, Seligson D, Kremen TJ, Palotie A, Liau LM, Cloughesy TF, Nelson SF: Identification of molecular subtypes of glioblastoma by gene expression profiling. Oncogene. 2003, 22 (15): 2361-2373. 10.1038/sj.onc.1206344.
Shai R, Shi T, Kremen TJ, Horvath S, Liau LM, Cloughesy TF, Mischel PS, Nelson SF: Gene expression profiling identifies molecular subtypes of gliomas. Oncogene. 2003, 22 (31): 4918-4923. 10.1038/sj.onc.1206753.
Nutt CL, Mani DR, Betensky RA, Tamayo P, Cairncross JG, Ladd C, Pohl U, Hartmann C, McLaughlin ME, Batchelor TT, Black PM, von Deimling A, Pomeroy SL, Golub TR, Louis DN: Gene expression-based classification of malignant gliomas correlates better with survival than histological classification. Cancer Res. 2003, 63 (7): 1602-1607.
Herrlinger U, Rieger J, Koch D, Loeser S, Blaschke B, Kortmann RD, Steinbach JP, Hundsberger T, Wick W, Meyermann R, Tan TC, Sommer C, Bamberg M, Reifenberger G, Weller M: Phase II trial of lomustine plus temozolomide chemotherapy in addition to radiotherapy in newly diagnosed glioblastoma: UKT-03. J Clin Oncol. 2007, 24 (27): 4412-4417. 10.1200/JCO.2006.06.9104.
Zhou YH, Tan F, Hess KR, Yung WK: The expression of PAX6, PTEN, vascular endothelial growth factor, and epidermal growth factor receptor in gliomas: relationship to tumor grade and survival. Clin Cancer Res. 2003, 9 (9): 3369-3375.
Martinez R, Schackert G, Yaya-Tur R, Rojas-Marcos I, Herman JG, Esteller M: Frequent hypermethylation of the DNA repair gene MGMT in long-term survivors of glioblastoma multiforme. J Neurooncol. 2007, 83 (1): 91-93. 10.1007/s11060-006-9292-0.
Ishii D, Natsume A, Wakabayashi T, Hatano H, Asano Y, Takeuchi H, Shimato S, Ito M, Fujii M, Yoshida J: Efficacy of temozolomide is correlated with 1p loss and methylation of the deoxyribonucleic acid repair gene MGMT in malignant gliomas. Neurol Med Chir (Tokyo). 2007, 47 (8): 341-349. 10.2176/nmc.47.341. discussion 350
Hegi ME, Diserens AC, Gorlia T, Hamou MF, de Tribolet N, Weller M, Kros JM, Hainfellner JA, Mason W, Mariani L, Bromberg JE, Hau P, Mirimanoff RO, Cairncross JG, Janzer RC, Stupp R: MGMT gene silencing and benefit from temozolomide in glioblastoma. N Engl J Med. 2005, 352 (10): 997-1003. 10.1056/NEJMoa043331.
Mischel PS, Cloughesy TF, Nelson SF: DNA-microarray analysis of brain cancer: molecular classification for therapy. Nat Rev Neurosci. 2004, 5 (10): 782-792. 10.1038/nrn1518.
Day A, Carlson MR, Dong J, O'Connor BD, Nelson SF: Celsius: a community resource for Affymetrix microarray data. Genome Biol. 2007, 8 (6): R112-10.1186/gb-2007-8-6-r112.
The Celsius Project. [http://genomics.ctrl.ucla.edu/wiki/index.php/Celsius]
Probeset Analyzer. [http://www.probesetanalyzer.com]
Bolstad BM, Irizarry RA, Astrand M, Speed TP: A comparison of normalization methods for high density oligonucleotide array data based on variance and bias. Bioinformatics. 2003, 19 (2): 185-193. 10.1093/bioinformatics/19.2.185.
Gentleman RC, Carey VJ, Bates DM, Bolstad B, Dettling M, Dudoit S, Ellis B, Gautier L, Ge Y, Gentry J, Hornik K, Hothorn T, Huber W, Iacus S, Irizarry R, Leisch F, Li C, Maechler M, Rossini AJ, Sawitzki G, Smith C, Smyth G, Tierney L, Yang JY, Zhang J: Bioconductor: open software development for computational biology and bioinformatics. Genome Biol. 2004, 5 (10): R80-10.1186/gb-2004-5-10-r80.