Nội dung được dịch bởi AI, chỉ mang tính chất tham khảo
Những biến đổi di truyền thường gặp trong các gen liên quan đến chu trình tế bào ở melanoma mô niêm cho thấy tiềm năng điều trị nhắm mục tiêu
Tóm tắt
Melanoma là một trong những loại ung thư có tính xâm lấn cao nhất với tiên lượng rất kém, thời gian sống trung vị cho bệnh nhân giai đoạn IV khoảng 6 đến 8 tháng. Khác với melanoma da, melanoma mô niêm là một thể loại melanoma hiếm gặp trong số các bệnh nhân người da trắng, nhưng tỷ lệ mắc vẫn cao tới 22,6% trong số các bệnh nhân người Trung Quốc. Việc sàng lọc các biến thể di truyền cụ thể là hướng dẫn để chọn các loại thuốc nhắm mục tiêu cho điều trị melanoma tiến triển, trong khi phổ biến thể di truyền và các mục tiêu điều trị tiềm năng cho melanoma mô niêm vẫn chưa được làm rõ. Rất cần thiết để xác định các biến thể di truyền hứa hẹn cho melanoma mô niêm nhằm phát triển các liệu pháp nhắm mục tiêu hiệu quả cho căn bệnh này. Mẫu khối u từ 213 bệnh nhân melanoma mô niêm người Trung Quốc đã được đưa vào nghiên cứu này. Số lượng bản sao của P16INK4a/Cyclin D1/CDK4 được kiểm tra bằng phương pháp QuantiGene Plex DNA và mối tương quan giữa số lượng bản sao bất thường và các thông số lâm sàng - bệnh lý đã được phân tích. Các mô hình xenograft thuần dưỡng từ bệnh nhân (PDX) được thực hiện để phát hiện tác động của các chất ức chế CDK4/6 đến sự phát triển của các tế bào melanoma mô niêm có số lượng bản sao CDK4 đã thay đổi (CDK4, Cyclin D1 và P16INK4a). Các cơ chế phân tử của các chất ức chế CDK4/6 đối với sự phát triển của melanoma mô niêm đã được phân tích bằng RNAseq. Trong số 213 mẫu, tỷ lệ khuếch đại của CDK4 và CCND1 lần lượt là 47,0% và 27,7%, trong khi tỷ lệ xóa của P16INK4a là 57,7%. Bệnh nhân có hơn một bất thường di truyền lên tới 81,7%. Biến đổi số lượng gen trong con đường CDK4 không có liên quan đến tiên lượng của bệnh nhân melanoma mô niêm (P > 0,05). Các thử nghiệm nhạy cảm với thuốc cho thấy AT7519, một chất ức chế CDK phổ rộng, và PD0332991, một chất ức chế riêng biệt CDK4/6, có tác dụng ức chế cao hơn đến sự phát triển của khối u PDX từ các tế bào melanoma mô niêm có con đường tín hiệu CDK4 bất thường so với các tế bào có con đường tín hiệu CDK4 bình thường. Phân tích RNA-seq cho thấy các chất ức chế CDK4 có thể ảnh hưởng đến sự phát triển khối u thông qua nhiều con đường tín hiệu khác nhau. Số lượng bản sao bất thường của các gen liên quan đến chu trình tế bào thường được phát hiện trong melanoma mô niêm. Các chất ức chế CDK4/6 ức chế rõ rệt sự phát triển khối u PDX với con đường CDK4 bất thường. Biến đổi tín hiệu CDK4 dự đoán hiệu quả của các chất ức chế CDK4 trong melanoma mô niêm.
Từ khóa
#melanoma #mô niêm #gen liên quan đến chu trình tế bào #điều trị nhắm mục tiêuTài liệu tham khảo
Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2019. CA Cancer J Clin. 2019;69:7–34.
Chen W, Zheng R, Baade PD, Zhang S, Zeng H, Bray F, Jemal A, Yu XQ, He J. Cancer statistics in China, 2015. CA Cancer J Clin. 2016;66:115–32.
McLaughlin CC, Wu XC, Jemal A, Martin HJ, Roche LM, Chen VW. Incidence of noncutaneous melanomas in the U.S. Cancer. 2005;103:1000–7.
Chi Z, Li S, Sheng X, Si L, Cui C, Han M, Guo J. Clinical presentation, histology, and prognoses of malignant melanoma in ethnic Chinese: a study of 522 consecutive cases. BMC Cancer. 2011;11:85.
Lian B, Si L, Cui C, Chi Z, Sheng X, Mao L, Li S, Kong Y, Tang B, Guo J. Phase II randomized trial comparing high-dose IFN-alpha2b with temozolomide plus cisplatin as systemic adjuvant therapy for resected mucosal melanoma. Clin Cancer Res. 2013;19:4488–98.
Furney SJ, Turajlic S, Stamp G, Nohadani M, Carlisle A, Thomas JM, Hayes A, Strauss D, Gore M, van den Oord J, et al. Genome sequencing of mucosal melanomas reveals that they are driven by distinct mechanisms from cutaneous melanoma. J Pathol. 2013;230:261–9.
Krauthammer M, Kong Y, Ha BH, Evans P, Bacchiocchi A, McCusker JP, Cheng E, Davis MJ, Goh G, Choi M, et al. Exome sequencing identifies recurrent somatic RAC1 mutations in melanoma. Nat Genet. 2012;44:1006–14.
Curtin JA, Fridlyand J, Kageshita T, Patel HN, Busam KJ, Kutzner H, Cho KH, Aiba S, Brocker EB, LeBoit PE, et al. Distinct sets of genetic alterations in melanoma. N Engl J Med. 2005;353:2135–47.
Curtin JA, Busam K, Pinkel D, Bastian BC. Somatic activation of KIT in distinct subtypes of melanoma. J Clin Oncol. 2006;24:4340–6.
Flaherty KT, Puzanov I, Kim KB, Ribas A, McArthur GA, Sosman JA, O’Dwyer PJ, Lee RJ, Grippo JF, Nolop K, Chapman PB. Inhibition of mutated, activated BRAF in metastatic melanoma. N Engl J Med. 2010;363:809–19.
Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell. 2011;144:646–74.
Yamamoto T, Kanaya N, Somlo G, Chen S. Synergistic anti-cancer activity of CDK4/6 inhibitor palbociclib and dual mTOR kinase inhibitor MLN0128 in pRb-expressing ER-negative breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2019;174(3):615–25.
Hsu CL, Lui KW, Chi LM, Kuo YC, Chao YK, Yeh CN, Lee LY, Huang Y, Lin TL, Huang MY, et al. Integrated genomic analyses in PDX model reveal a cyclin-dependent kinase inhibitor Palbociclib as a novel candidate drug for nasopharyngeal carcinoma. J Exp Clin Cancer Res. 2018;37:233.
Kwong LN, Costello JC, Liu H, Jiang S, Helms TL, Langsdorf AE, Jakubosky D, Genovese G, Muller FL, Jeong JH, et al. Oncogenic NRAS signaling differentially regulates survival and proliferation in melanoma. Nat Med. 2012;18:1503–10.
Hayes TK, Luo F, Cohen O, Goodale AB, Lee Y, Pantel S, Bagul M, Piccioni F, Root DE, Garraway LA, et al. A functional landscape of resistance to MEK1/2 and CDK4/6 inhibition in NRAS mutant melanoma. Cancer Res. 2019;79(9):2352–66.
Kong Y, Sheng X, Wu X, Yan J, Ma M, Yu J, Si L, Chi Z, Cui C, Dai J, et al. Frequent genetic aberrations in the CDK4 pathway in acral melanoma indicate the potential for CDK4/6 inhibitors in targeted therapy. Clin Cancer Res. 2017;23:6946–57.
Sheppard KE, McArthur GA. The cell-cycle regulator CDK4: an emerging therapeutic target in melanoma. Clin Cancer Res. 2013;19:5320–8.
Kong Y, Si L, Zhu Y, Xu X, Corless CL, Flaherty KT, Li L, Li H, Sheng X, Cui C, et al. Large-scale analysis of KIT aberrations in Chinese patients with melanoma. Clin Cancer Res. 2011;17:1684–91.
Si L, Kong Y, Xu X, Flaherty KT, Sheng X, Cui C, Chi Z, Li S, Mao L, Guo J. Prevalence of BRAF V600E mutation in Chinese melanoma patients: large scale analysis of BRAF and NRAS mutations in a 432-case cohort. Eur J Cancer. 2012;48:94–100.
Basudan A, Priedigkeit N, Hartmaier RJ, Sokol ES, Bahreini A, Watters RJ, Boisen MM, Bhargava R, Weiss KR, Karsten MM, et al. Frequent ESR1 and CDK pathway copy-number alterations in metastatic breast cancer. Mol Cancer Res. 2019;17:457–68.
Wang X, Kallionpaa RA, Gonzales PR, Chitale DA, Tousignant RN, Crowley JP, Chen Z, Yoder SJ, Blakeley JO, Acosta MT, et al. Germline and somatic NF1 alterations are linked to increased HER2 expression in breast cancer. Cancer Prev Res (Phila). 2018;11:655–64.
Ismail A, Bandla S, Reveiller M, Toia L, Zhou Z, Gooding WE, Kalatskaya I, Stein L, D’Souza M, Litle VR, et al. Early G(1) cyclin-dependent kinases as prognostic markers and potential therapeutic targets in esophageal adenocarcinoma. Clin Cancer Res. 2011;17:4513–22.
Valenciaga A, Saji M, Yu L, Zhang X, Bumrah C, Yilmaz AS, Knippler CM, Miles W, Giordano TJ, Cote GJ, Ringel MD. Transcriptional targeting of oncogene addiction in medullary thyroid cancer. JCI Insight. 2018;3:16.
Aoki K, Nakamura H, Suzuki H, Matsuo K, Kataoka K, Shimamura T, Motomura K, Ohka F, Shiina S, Yamamoto T, et al. Prognostic relevance of genetic alterations in diffuse lower-grade gliomas. Neuro Oncol. 2018;20:66–77.
Yu J, Deshmukh H, Payton JE, Dunham C, Scheithauer BW, Tihan T, Prayson RA, Guha A, Bridge JA, Ferner RE, et al. Array-based comparative genomic hybridization identifies CDK4 and FOXM1 alterations as independent predictors of survival in malignant peripheral nerve sheath tumor. Clin Cancer Res. 2011;17:1924–34.
Young RJ, Waldeck K, Martin C, Foo JH, Cameron DP, Kirby L, Do H, Mitchell C, Cullinane C, Liu W, et al. Loss of CDKN2A expression is a frequent event in primary invasive melanoma and correlates with sensitivity to the CDK4/6 inhibitor PD0332991 in melanoma cell lines. Pigment Cell Melanoma Res. 2014;27:590–600.
Olmez I, Brenneman B, Xiao A, Serbulea V, Benamar M, Zhang Y, Manigat L, Abbas T, Lee J, Nakano I, et al. Combined CDK4/6 and mTOR inhibition is synergistic against glioblastoma via multiple mechanisms. Clin Cancer Res. 2017;23:6958–68.
Foidart P, Yip C, Radermacher J, Blacher S, Lienard M, Montero-Ruiz L, Maquoi E, Montaudon E, Chateau-Joubert S, Collignon J, et al. Expression of MT4-MMP, EGFR, and RB in triple-negative breast cancer strongly sensitizes tumors to erlotinib and palbociclib combination therapy. Clin Cancer Res. 2018;25:1838–50.
Zhou R, Shi C, Tao W, Li J, Wu J, Han Y, Yang G, Gu Z, Xu S, Wang Y, et al. Analysis of mucosal melanoma whole-genome landscapes reveals clinically relevant genomic aberrations. Clin Cancer Res. 2019;25:3548–60.
Tang B, Sheng X, Kong Y, Chi Z, Si L, Cui C, Yan X, Mao L, Lian B, Li S, et al. Palbociclib for treatment of metastatic melanoma with copy number variations of CDK4 pathway: case report. Chin Clin Oncol. 2018;7:62.
Goel S, DeCristo MJ, Watt AC, BrinJones H, Sceneay J, Li BB, Khan N, Ubellacker JM, Xie S, Metzger-Filho O, et al. CDK4/6 inhibition triggers anti-tumour immunity. Nature. 2017;548:471–5.