Nội dung được dịch bởi AI, chỉ mang tính chất tham khảo
Nhìn nhận đầu tiên về gánh nặng đột biến soma ở các khối u màng não loại I và loại II liên quan đến bệnh neurofibromatosis type 2: nghiên cứu gen toàn diện về hai khối u màng não sọ có biểu hiện lâm sàng khác biệt rõ rệt
Tóm tắt
Neurofibromatosis type 2 (NF2) là một rối loạn di truyền hiếm gặp kiểu gene trội tự động, làm tăng nguy cơ hình thành khối u trong hệ thần kinh, do sự bất hoạt liên tục của một trong hai bản sao của NF2. Khoảng một nửa số bệnh nhân NF2 mắc phải u màng não, và các u này liên quan đến gánh nặng bệnh lý cao hơn. Hiện tại, bối cảnh đột biến soma trong các u màng não liên quan đến NF2 vẫn chưa được khảo sát nhiều. Trong bài viết này, chúng tôi trình bày một nghiên cứu gen sâu sắc về các u màng não lành tính và không điển hình, cả hai đều từ một bệnh nhân NF2. Trong khi khối u loại I không có triệu chứng, khối u loại II lại có tốc độ tăng trưởng bất thường cao: mở rộng đến 335 lần thể tích ban đầu trong vòng một năm. Bộ gen của cả hai khối u đã được khảo sát bằng phương pháp giải trình tự toàn bộ exon (WES), bổ sung bằng phân tích karyotype quang phổ (SKY) và phân tích số bản sao SNP-array. Để hiểu rõ hơn về thành phần clone của khối u màng não không điển hình, khối u đã được chia thành bốn phần và mỗi phần được nghiên cứu độc lập. Cả hai khối u đều có sự bất hoạt bản sao thứ hai của NF2, khẳng định vai trò trung tâm của gen này trong sự hình thành u màng não. Bộ gen của khối u lành tính rất giống với bộ gen của một tế bào diploid bình thường và chỉ có một đột biến có hại khác (EPHB3). Ngược lại, cấu trúc nhiễm sắc thể của khối u loại II có sự tái sắp xếp cao, nhưng đồng nhất giữa tất cả các mảnh đã được phân tích, chỉ ra rằng khối u lớn và phát triển nhanh này được tạo thành từ tương đối ít clone. Ngoài việc có nhiều mất mát và thu được, khối u màng não loại II còn chứa nhiều chuyển vị nhiễm sắc thể. Phân tích WES của khối u không điển hình đã phát hiện ra đột biến có hại ở hai gen: ADAMTSL3 và CAPN5 trong tất cả các mảnh, cho thấy các đột biến này có mặt trong tế bào đang mở rộng clone nhanh chóng. Đây là nghiên cứu WES đầu tiên về các khối u màng não liên quan đến NF2. Ngoài sự bất hoạt bản sao NF2 thứ hai, chúng tôi phát hiện ra gánh nặng soma thấp ở cả hai khối u và mức độ không ổn định gen cao ở khối u màng não không điển hình. Sự không ổn định gen dẫn đến thay đổi về liều lượng gen và sự toàn vẹn cấu trúc của nhiều gen có thể là lý do chính cho tốc độ tăng trưởng cao của khối u loại II. Nghiên cứu thêm về ADAMTSL3 và CAPN5 có thể dẫn đến việc làm sáng tỏ các tác động phân tử của chúng trong sinh bệnh của u màng não.
Từ khóa
#Neurofibromatosis type 2 #u màng não #đột biến soma #nghiên cứu gen #bất hoạt gen #ADAMTSL3 #CAPN5Tài liệu tham khảo
Evans DG, Huson SM, Donnai D, Neary W, Blair V, Newton V, Harris R. A clinical study of type 2 neurofibromatosis. Q J Med. 1992;84:603–18.
Mautner VF, Lindenau M, Baser ME, Hazim W, Tatagiba M, Haase W, Samii M, Wais R, Pulst SM. The neuroimaging and clinical spectrum of neurofibromatosis 2. Neurosurgery. 1996;38:880–5. discussion 885–886.
Skiriute D, Tamasauskas S, Asmoniene V, Saferis V, Skauminas K, Deltuva V, Tamasauskas A. Tumor grade-related NDRG2 gene expression in primary and recurrent intracranial meningiomas. J Neurooncol. 2011;102:89–94.
Kalamarides M, Niwa-Kawakita M, Leblois H, Abramowski V, Perricaudet M, Janin A, Thomas G, Gutmann DH, Giovannini M. Nf2 gene inactivation in arachnoidal cells is rate-limiting for meningioma development in the mouse. Genes Dev. 2002;16:1060–5.
Wellenreuther R, Kraus JA, Lenartz D, Menon AG, Schramm J, Louis DN, Ramesh V, Gusella JF, Wiestler OD, von Deimling A. Analysis of the neurofibromatosis 2 gene reveals molecular variants of meningioma. Am J Pathol. 1995;146:827–32.
Campbell BA, Jhamb A, Maguire JA, Toyota B, Ma R. Meningiomas in 2009: controversies and future challenges. Am J Clin Oncol. 2009;32:73–85.
Brastianos PK, Horowitz PM, Santagata S, Jones RT, McKenna A, Getz G, Ligon KL, Palescandolo E, Van Hummelen P, Ducar MD, et al. Genomic sequencing of meningiomas identifies oncogenic SMO and AKT1 mutations. Nat Genet. 2013;45:285–9.
Clark VE, Erson-Omay EZ, Serin A, Yin J, Cotney J, Ozduman K, Avsar T, Li J, Murray PB, Henegariu O, et al. Genomic analysis of non-NF2 meningiomas reveals mutations in TRAF7, KLF4, AKT1, and SMO. Science. 2013;339:1077–80.
Perry A, Giannini C, Raghavan R, Scheithauer BW, Banerjee R, Margraf L, Bowers DC, Lytle RA, Newsham IF, Gutmann DH. Aggressive phenotypic and genotypic features in pediatric and NF2-associated meningiomas: a clinicopathologic study of 53 cases. J Neuropathol Exp Neurol. 2001;60:994–1003.
Lamszus K, Vahldiek F, Mautner VF, Schichor C, Tonn J, Stavrou D, Fillbrandt R, Westphal M, Kluwe L. Allelic losses in neurofibromatosis 2-associated meningiomas. J Neuropathol Exp Neurol. 2000;59:504–12.
Goutagny S, Bah AB, Henin D, Parfait B, Grayeli AB, Sterkers O, Kalamarides M. Long-term follow-up of 287 meningiomas in neurofibromatosis type 2 patients: clinical, radiological, and molecular features. Neuro Oncol. 2012;14:1090–6.
Novocraft. [http://www.novocraft.com/].
Teer JK, Bonnycastle LL, Chines PS, Hansen NF, Aoyama N, Swift AJ, Abaan HO, Albert TJ, Margulies EH, Green ED, et al. Systematic comparison of three genomic enrichment methods for massively parallel DNA sequencing. Genome Res. 2010;20:1420–31.
ANNOVAR Documentation. [http://annovar.openbioinformatics.org/en/latest/].
Wang K, Li M, Hakonarson H. ANNOVAR: functional annotation of genetic variants from high-throughput sequencing data. Nucleic Acids Res. 2010;38:e164.
Teer JK, Green ED, Mullikin JC, Biesecker LG. VarSifter: visualizing and analyzing exome-scale sequence variation data on a desktop computer. Bioinformatics. 2012;28:599–600.
Rozen S, Skaletsky H. Primer3 on the WWW for general users and for biologist programmers. In: Krawetz S, Misener S, editors. Bioinformatics Methods and Protocols: Methods in Molecular Biology. 2000;132:365-86.
Van Loo P, Nordgard SH, Lingjaerde OC, Russnes HG, Rye IH, Sun W, Weigman VJ, Marynen P, Zetterberg A, Naume B, et al. Allele-specific copy number analysis of tumors. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010;107:16910–5.
Ellis Jr JR, Heinrich B, Mautner VF, Kluwe L. Effects of splicing mutations on NF2-transcripts: transcript analysis and information theoretic predictions. Genes Chromosom Cancer. 2011;50:571–84.
ExAC Browser. [http://exac.broadinstitute.org].
Arslantas A, Artan S, Oner U, Durmaz R, Muslumanoglu H, Atasoy MA, Basaran N, Tel E. Comparative genomic hybridization analysis of genomic alterations in benign, atypical and anaplastic meningiomas. Acta Neurol Belg. 2002;102:53–62.
Bostrom J, Muhlbauer A, Reifenberger G. Deletion mapping of the short arm of chromosome 1 identifies a common region of deletion distal to D1S496 in human meningiomas. Acta Neuropathol. 1997;94:479–85.
Gabeau-Lacet D, Engler D, Gupta S, Scangas GA, Betensky RA, Barker 2nd FG, Loeffler JS, Louis DN, Mohapatra G. Genomic profiling of atypical meningiomas associates gain of 1q with poor clinical outcome. J Neuropathol Exp Neurol. 2009;68:1155–65.
von Deimling A, Fimmers R, Schmidt MC, Bender B, Fassbender F, Nagel J, Jahnke R, Kaskel P, Duerr EM, Koopmann J, et al. Comprehensive allelotype and genetic anaysis of 466 human nervous system tumors. J Neuropathol Exp Neurol. 2000;59:544–58.
Maillo A, Orfao A, Sayagues JM, Diaz P, Gomez-Moreta JA, Caballero M, Santamarta D, Santos-Briz A, Morales F, Tabernero MD. New classification scheme for the prognostic stratification of meningioma on the basis of chromosome 14 abnormalities, patient age, and tumor histopathology. J Clin Oncol. 2003;21:3285–95.
Evans DG. Neurofibromatosis type 2 (NF2): a clinical and molecular review. Orphanet J Rare Dis. 2009;4:16.
Nambiar M, Kari V, Raghavan SC. Chromosomal translocations in cancer. Biochim Biophys Acta. 2008;1786:139–52.
Aplan PD. Causes of oncogenic chromosomal translocation. Trends Genet. 2006;22:46–55.
Albrecht S, Goodman JC, Rajagopolan S, Levy M, Cech DA, Cooley LD. Malignant meningioma in Gorlin’s syndrome: cytogenetic and p53 gene analysis. Case report. J Neurosurg. 1994;81:466–71.
Bennett SR, Folk JC, Kimura AE, Russell SR, Stone EM, Raphtis EM. Autosomal dominant neovascular inflammatory vitreoretinopathy. Ophthalmology. 1990;97:1125–35. discussion 1135–1126.
Singh R, Brewer MK, Mashburn CB, Lou D, Bondada V, Graham B, Geddes JW. Calpain 5 is highly expressed in the central nervous system (CNS), carries dual nuclear localization signals, and is associated with nuclear promyelocytic leukemia protein bodies. J Biol Chem. 2014;289:19383–94.
Koo BH, Hurskainen T, Mielke K, Aung PP, Casey G, Autio-Harmainen H, Apte SS. ADAMTSL3/punctin-2, a gene frequently mutated in colorectal tumors, is widely expressed in normal and malignant epithelial cells, vascular endothelial cells and other cell types, and its mRNA is reduced in colon cancer. Int J Cancer. 2007;121:1710–6.
Cal S, Lopez-Otin C. ADAMTS proteases and cancer. Matrix Biol. 2015;44–46:77–85.
Apte SS. A disintegrin-like and metalloprotease (reprolysin-type) with thrombospondin type 1 motif (ADAMTS) superfamily: functions and mechanisms. Int J Biol Chem. 2009;284:31493–7.
Goutagny S, Kalamarides M. Meningiomas and neurofibromatosis. J Neurooncol. 2010;99:341–7.
Peyre M, Kalamarides M. Molecular genetics of meningiomas: Building the roadmap towards personalized therapy. Neurochirurgie. 2014.