Nội dung được dịch bởi AI, chỉ mang tính chất tham khảo
Sự thâm nhập của yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi 19 vào não
Tóm tắt
Yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi (FGF)-19, một protein FGF nội tiết chủ yếu được sản xuất bởi ruột non, kích thích hoạt động chuyển hóa và giảm thiểu béo phì. FGF19 điều chỉnh chuyển hóa sau khi tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm vào não thất, và thụ thể FGFR4 của nó có mặt trong vùng dưới đồi. Điều này đã đặt ra câu hỏi liệu FGF19 trong máu có vượt qua hàng rào máu-não (BBB) để phát huy tác dụng chuyển hóa của nó hay không. Chúng tôi đã xác định dược động học của việc thấm FGF19 từ máu vào não so với sự phân bố của nó trong các cơ quan ngoại vi. Phân tích hồi quy nhiều thời điểm sau khi tiêm bolus tĩnh mạch, tuần hoàn não tại chỗ và các thử nghiệm HPLC đã được thực hiện. FGF19 tương đối ổn định trong máu và trong khoang não. Sự gia tăng đáng kể đã được quan sát thấy trong sự hiện diện của FGF19 không gán nhãn dư thừa trong máu. Điều này trùng khớp với sự suy giảm chậm hơn của 125I-FGF19 trong máu, điều này cho thấy có sự giảm thanh thải hoặc hấp thu bởi các mô ngoại vi. Nhằm hỗ trợ cho một mô hình xử lý ngoại vi thay đổi của 125I-FGF19 do FGF19 không gán nhãn dư thừa, sự gia tăng mạnh mẽ vào gan đã bị giảm đáng kể, trong khi lượng hấp thu thận tối thiểu đã được thúc đẩy một cách tuyến tính. Trong bối cảnh này, chúng tôi không phát hiện sự vận chuyển bão hòa của FGF19 qua BBB, vì tỷ lệ thâm nhập của 125I-FGF19 không bị thay đổi bởi FGF19 không gán nhãn dư thừa hoặc đồng dạng chuột FGF15 của nó trong quá trình tuần hoàn não tại chỗ. FGF19 vẫn ổn định trong máu và khoang não lên tới 10 phút. Sự thâm nhập vào não của nó không tuyến tính, không bão hòa và bị ảnh hưởng bởi nồng độ máu và sự phân bố trong các cơ quan ngoại vi. Gan cho thấy sự hấp thu mạnh mẽ và cụ thể của FGF19 mà có thể bị ức chế bởi sự hiện diện của FGF19 không gán nhãn dư thừa, trong khi thanh thải thận có phụ thuộc vào liều lượng.
Từ khóa
#FGF19 #hàng rào máu-não #dược động học #chuyển hóa #ganTài liệu tham khảo
Fukumoto S: Actions and mode of actions of FGF19 subfamily members. Endocr J. 2008, 55: 23-31. 10.1507/endocrj.KR07E-002.
Jones S: Mini-review: endocrine actions of fibroblast growth factor 19. Mol Pharm. 2008, 5: 42-48. 10.1021/mp700105z.
Tomlinson E, Fu L, John L, Hultgren B, Huang X, Renz M, Stephan JP, Tsai SP, Powell-Braxton L, French D, Stewart TA: Transgenic mice expressing human fibroblast growth factor-19 display increased metabolic rate and decreased adiposity. Endocrinology. 2002, 143: 1741-1747. 10.1210/en.143.5.1741.
Fu L, John LM, Adams SH, Yu XX, Tomlinson E, Renz M, Williams PM, Soriano R, Corpuz R, Moffat B, Vandlen R, Simmons L, Foster J, Stephan JP, Tsai SP, Stewart TA: Fibroblast growth factor 19 increases metabolic rate and reverses dietary and leptin-deficient diabetes. Endocrinology. 2004, 145: 2594-2603. 10.1210/en.2003-1671.
McWhirter JR, Goulding M, Weiner JA, Chun J, Murre C: A novel fibroblast growth factor gene expressed in the developing nervous system is a downstream target of the chimeric homeodomain oncoprotein E2A-Pbx1. Development. 1997, 124: 3221-3232.
Ryan KK, Kohli R, Gutierrez-Aguilar R, Gaitonde SG, Woods SC, Seeley RJ: Fibroblast growth factor-19 action in the brain reduces food intake and body weight and improves glucose tolerance in male rats. Endocrinology. 2013, 154: 9-15. 10.1210/en.2012-1891.
Miyake A, Itoh N: Rat fibroblast growth factor receptor-4 mRNA in the brain is preferentially expressed in cholinergic neurons in the medial habenular nucleus. Neurosci Lett. 1996, 203: 101-104. 10.1016/0304-3940(95)12272-9.
Wang QP, Guan JL, Pan W, Kastin AJ, Shioda S: A diffusion barrier between the area postrema and nucleus tractus solitarius. Neurochem Res. 2008, 33: 2035-2043. 10.1007/s11064-008-9676-y.
Peruzzo B, Pastor FE, Blazquez JL, Schobitz K, Pelaez B, Amat P, Rodriguez EM: A second look at the barriers of the medial basal hypothalamus. Exp Brain Res. 2000, 132: 10-26. 10.1007/s002219900289.
Blazquez JL, Rodriguez EM: The design of barriers in the hypothalamus allows the median eminence and the arcuate nucleus to enjoy private milieus: the former opens to the portal blood and the latter to the cerebrospinal fluid. Peptides. 2010, 31: 757-776. 10.1016/j.peptides.2010.01.003.
Kastin AJ, Pan W: Blood–brain barrier and feeding: regulatory roles of saturable transport systems for ingestive peptides. Curr Pharm Des. 2008, 14: 1615-1619. 10.2174/138161208784705423.
Pan W, Kastin AJ: Interactions of cytokines with the blood–brain barrier: implications for feeding. Curr Pharm Des. 2003, 9: 827-831. 10.2174/1381612033455332.
Deguchi Y, Naito T, Yuge T, Furukawa A, Yamada S, Pardridge WM, Kimura R: Blood–brain barrier transport of 125I-labeled basic fibroblast growth factor. Pharm Res. 2000, 17: 63-69. 10.1023/A:1007570509232.
Hsuchou H, Pan W, Kastin AJ: The fasting polypeptide FGF21 can enter brain from blood. Peptides. 2007, 28: 2382-2386. 10.1016/j.peptides.2007.10.007.
Gerhard GS, Styer AM, Wood GC, Roesch SL, Petrick AT, Gabrielsen J, Strodel WE, Still CD, Argyropoulos G: A role for fibroblast growth factor 19 and bile acids in diabetes remission after Roux-en-Y gastric bypass. Diabetes Care. 2013, 36: 1859-1864. 10.2337/dc12-2255.
Takasato Y, Rapoport SI, Smith QR: An in situ brain perfusion technique to study cerebrovascular transport in the rat. Am J Physiol. 1984, 247: H484-H493.
Pan W, Banks WA, Kastin AJ: Permeability of the blood–brain barrier to neurotrophins. Brain Res. 1998, 788: 87-94. 10.1016/S0006-8993(97)01525-4.
Kastin AJ, Akerstrom V, Pan W: Validity of multiple-time regression analysis in measurement of tritiated and iodinated leptin crossing the blood–brain barrier: meaningful controls. Peptides. 2001, 22: 2127-2136. 10.1016/S0196-9781(01)00569-1.
Spranger J, Verma S, Gohring I, Bobbert T, Seifert J, Sindler AL, Pfeiffer A, Hileman SM, Tschop M, Banks WA: Adiponectin does not cross the blood–brain barrier but modifies cytokine expression of brain endothelial cells. Diabetes. 2006, 55: 141-147. 10.2337/diabetes.55.01.06.db05-1077.
Kir S, Kliewer SA, Mangelsdorf DJ: Roles of FGF19 in liver metabolism. Cold Spring Harb Symp Quant Biol. 2011, 76: 139-144. 10.1101/sqb.2011.76.010710.
Kir S, Beddow SA, Samuel VT, Miller P, Previs SF, Suino-Powell K, Xu HE, Shulman GI, Kliewer SA, Mangelsdorf DJ: FGF19 as a postprandial, insulin-independent activator of hepatic protein and glycogen synthesis. Science. 2011, 331: 1621-1624. 10.1126/science.1198363.
Wu X, Lemon B, Li X, Gupte J, Weiszmann J, Stevens J, Hawkins N, Shen W, Lindberg R, Chen JL, Tian H, Li Y: C-terminal tail of FGF19 determines its specificity toward Klotho co-receptors. J Biol Chem. 2008, 283: 33304-33309. 10.1074/jbc.M803319200.
Kurosu H, Kuro O: The Klotho gene family as a regulator of endocrine fibroblast growth factors. Mol Cell Endocrinol. 2009, 299: 72-78. 10.1016/j.mce.2008.10.052.
Kuro-o M: Endocrine FGFs and Klothos: emerging concepts. Trends Endocrinol Metab. 2008, 19: 239-245. 10.1016/j.tem.2008.06.002.
Wang Y, Sun Z: Current understanding of klotho. Ageing Res Rev. 2009, 8: 43-51. 10.1016/j.arr.2008.10.002.
Reiche M, Bachmann A, Lossner U, Bluher M, Stumvoll M, Fasshauer M: Fibroblast growth factor 19 serum levels: relation to renal function and metabolic parameters. Horm Metab Res. 2010, 42: 178-181. 10.1055/s-0029-1243249.
Potthoff MJ, Kliewer SA, Mangelsdorf DJ: Endocrine fibroblast growth factors 15/19 and 21: from feast to famine. Genes Dev. 2012, 26: 312-324. 10.1101/gad.184788.111.
Shusta EV, Boado RJ, Mathern GW, Pardridge WM: Vascular genomics of the human brain. J Cereb Blood Flow Metab. 2002, 22: 245-252.
Nishimura T, Utsunomiya Y, Hoshikawa M, Ohuchi H, Itoh N: Structure and expression of a novel human FGF, FGF-19, expressed in the fetal brain. Biochim Biophys Acta. 1999, 1444: 148-151. 10.1016/S0167-4781(98)00255-3.