Konjeti R. Sekhar1, Sriram Cyr2, Naira Baregamian2
1Vanderbilt University Medical Center,
2Department of Surgery, Division of Surgical Oncology and Endocrine Surgery, Vanderbilt University Medical Center, Nashville, USA
Tóm tắt
Tóm tắtMục đíchSự tiến triển của u tuyến giáp nhú (PTC) làm giảm khả năng sống sót của bệnh nhân. Đề kháng và sự tiến triển của khối u có thể bị ảnh hưởng bởi chuyển hóa Glutathione (GSH). Glutathione peroxidase 4 (GPX4) điều chỉnh sự oxy hóa của GSH để ngăn ngừa sự peroxid hóa lipid của màng tế bào trong điều kiện stress oxy hóa tăng cao và điều chỉnh con đường chết tế bào ferroptosis trong các tế bào khối u. Nghiên cứu này khảo sát những hiệu ứng khác biệt của ferroptosis do các chất ức chế GPX4 trong các mô hình tế bào ung thư tuyến giáp và spheroid 3D in vitro.Nguyên liệu và phương phápChúng tôi đã xem xét những ảnh hưởng khác biệt của các chất ức chế GPX4 lên các tế bào PTC (K1, MDA-T32, MDA-T68) với các đột biến BRAF và RAS, và đột biến đồng ở trình tự TERT và PIK3CA. Các tác động của các chất ức chế GPX4 đến việc kích hoạt ferroptosis, sự phát triển, stress oxy hóa và sự kích hoạt của các con đường tín hiệu đã được đánh giá bằng Western blot, nồng độ GSH tổng và glutathione bị oxy hóa (GSSG), sự kích thích ROS, RT-qPCR, thí nghiệm di động và phát triển.Kết quảCác chất ức chế GPX4 kích thích ferroptosis, tăng cường ROS, cạn kiệt GSH, ngăn chặn sự di động của tế bào khối u, làm tăng tổn thương DNA, ức chế con đường mTOR và phản ứng sửa chữa DNA trong các tế bào PTC in vitro. Các phản ứng khác biệt đối với tổn thương DNA và nồng độ GPX4 đã được quan sát giữa các spheroid PTC 3D và các tế bào ung thư tuyến giáp trong mô hình một lớp đơn.Kết luậnSự ức chế hiệu quả GPX4 bằng các chất ức chế khác nhau đã kích thích một sự hoạt hóa mạnh mẽ nhưng khác biệt của ferroptosis trong mô hình tế bào khối u tuyến giáp một lớp và spheroid PTC 3D. Nghiên cứu của chúng tôi là nghiên cứu đầu tiên xác định các tác động khác biệt của các chất ức chế GPX4 trên các tế bào ung thư tuyến giáp với các chữ ký đột biến khác nhau. Chúng tôi đã xác định được một cơ chế hoạt động mới của sự ức chế GPX4 trong các mô hình in vitro tiền lâm sàng của ung thư tuyến giáp có thể được khai thác thêm để mang lại lợi ích điều trị cho các trường hợp ung thư tuyến giáp kháng trị điều trị tiên tiến.
