Peng Wang1, Moinul Haque2, Jing Li2, Yung-Hsing Huang2, Meaad Almowaled2, Carter Bargar3, Adam Karpf3, Will Chen2, Suzanne Turner4, Raymond Lai5
1Division of Hematology, Dept of Medicine, University of Alberta, edmonton, Canada
2University of Alberta, Edmonton, Canada
3Eppley Institute and Fred & Pamela Buffett Cancer Center, University of Nebraska Medical Center, Omaha
4University of Cambridge, Cambridge, United Kingdom
5Department of Pathology and Laboratory Medicine, University of Alberta Cross Cancer Institute, Edmonton, CAN
Tóm tắt
Tóm tắt
Peng Wang1, Moinul Haque2, Jing Li2,3, Yung-Hsing Huang2, Meaad Almowaled2, Carter Bargar4, Adam Karpf4, Will Chen2, Suzanne Turner5 và Raymond Lai2,6
1Khoa Huyết học, Khoa Y, Đại học Alberta, Edmonton, 2 Khoa Y học Phòng thí nghiệm và Giải phẫu, Đại học Alberta, Edmonton, Alberta, Canada; 3Trung tâm Kính hiển vi điện tử, Khoa Khoa học Y học Cơ bản, Đại học Y Harbin, Harbin, Heilongjiang, Trung Quốc; 4Viện Eppley và Trung tâm Ung thư Fred & Pamela Buffett, Trung tâm Y tế Đại học Nebraska, Omaha, Hoa Kỳ; 5Khoa Giải phẫu tế bào và Phân tử, Khoa Giải phẫu, Đại học Cambridge, Cambridge, Vương quốc Anh; 6Khoa Ung thư, Đại học Alberta, Edmonton, Alberta, Canada
1. Bối cảnh và Mục tiêu
Forkhead Box M1 (FOXM1) là một yếu tố phiên mã liên quan đến bệnh sinh của các khối u rắn, và nó đã được chứng minh là thúc đẩy sự tiến triển chu kỳ tế bào, tái tạo tế bào gốc và kháng thuốc hóa trị trong các tế bào ung thư. Tuy nhiên, tầm quan trọng sinh học của FOXM1 trong các bệnh ác tính huyết học chưa được nghiên cứu nhiều. Ở đây, chúng tôi đã nghiên cứu sự biểu hiện và vai trò của FOXM1 trong lymphoma tế bào lớn ác tính ái lực ALK dương tính (ALK+ALCL).
2. Phương pháp và Kết quả
So với các lymphocyte bình thường, FOXM1 được biểu hiện cao trong tất cả các dòng tế bào ALK+ALCL (5/5), khối u từ bệnh nhân (6/6) và khối u phát sinh từ chuột chuyển gen NPM-ALK. Các thí nghiệm sử dụng phân tách hạt nhân/cytoplasmic, hóa miễn dịch tế bào và thử nghiệm reporter đã cung cấp bằng chứng rằng FOXM1 hoạt động phiên mã trong ALK+ALCL. Việc giảm biểu hiện FOXM1 bằng cách sử dụng shRNA và một tác nhân dược lý (thiostrepton) đã dẫn đến sự giảm đáng kể sự tăng trưởng tế bào, hình thành thuộc địa trong môi trường mềm và dừng chu kỳ tế bào ở các tế bào ALK+ALCL. Các nghiên cứu tiếp theo tiết lộ rằng tiềm năng gây ung thư của FOXM1 liên quan đến việc tăng cường đáng kể trạng thái phosphoryl hóa/hoạt hóa của NPM-ALK và STAT3, và sự gia tăng của nhiều cytokine đã được chứng minh trước đó là kích hoạt trục NPM-ALK/STAT3, bao gồm IGF-1, IL9 và IL21. Sử dụng đồng miễn dịch kết tủa, chúng tôi đã tìm thấy rằng NPM-ALK gắn vào FOXM1 trong nhân của các tế bào ALK+ALCL. Quan trọng là, sự gắn kết của NPM-ALK với FOXM1 thúc đẩy khả năng liên kết với DNA và hoạt động phiên mã của FOXM1, và việc ức chế chức năng của NPM-ALK bằng cách sử dụng crizotinib hoặc làm giảm NPM-ALK bằng cách sử dụng siRNA trong các tế bào ALK+ALCL đã giảm đáng kể hoạt động phiên mã của FOXM1.
Kết luận:
Cuối cùng, chúng tôi đã xác định một vòng phản hồi gây ung thư mới liên quan đến FOXM1 và trục NPM-ALK/STAT3 trong ALK+ALCL. Nghiên cứu này đã tiết lộ ví dụ rõ ràng đầu tiên mà NPM-ALK thực hiện các chức năng gây ung thư quan trọng trong nhân của các tế bào ALK+ALCL, thông qua việc gắn kết với một yếu tố phiên mã gây ung thư nhằm thúc đẩy khả năng liên kết DNA và hoạt động phiên mã của nó.
Các công bố
Không có lợi ích xung đột nào mà cần phải công bố.
