FBXW7/hCDC4 kiểm soát sự tăng sinh của tế bào glioma trong ống nghiệm và là dấu hiệu tiên lượng cho sự sống sót của bệnh nhân bị glioblastoma

Springer Science and Business Media LLC - 2007
Martin Hagedorn1, Maylis Delugin1, Isabelle Abraldes1, Nathalie Allain1, Marc‐Antoine Belaud‐Rotureau2, Michelle Turmo2, Claude Prigent3, Hugues Loiseau4, Andréas Bikfalvi5, Sophie Javerzat5
1INSERM, E0113, Mécanismes Moléculaires de l'Angiogenèse, Talence, F-33405, France
2EA2406, Histologie et Pathologie Moléculaire des Tumeurs, Univ Bordeaux 2, Bordeaux, F-33076, France
3CNRS, UMR6061, Génétique et Développement, Univ Rennes, Rennes, F-35043, France
4CHRU Bordeaux, Hôpital Pellegrin, Service de neurochirurgie, Bordeaux, F-33076, France
5Univ Bordeaux1, Talence, F-33405, France

Tóm tắt

Tóm tắt Nền tảng Trong nỗ lực tìm ra các chất trung gian phân tử mới trong sự tiến triển của glioma, chúng tôi đã nghiên cứu sự điều hòa của FBXW 7 (hCDC 4/hAGO/SEL 10), mối liên quan với khả năng sống sót của bệnh nhân bị glioblastoma và vai trò tiềm năng của nó như một gen ức chế khối u trong các tế bào glioma. Protein F-box Fbxw7 là một thành phần của SCFFbxw7, một phức hợp ligase ubiquitin E3 Skp1-Cul1-F-box có chức năng gán nhãn cho các protein cụ thể để phân hủy qua proteasome. FBXW 7 bị đột biến trong một số loại ung thư ở người và hoạt động như một gen ức chế khối u kém hoạt động ở chuột. Bất kỳ mục tiêu nào được xác định, bao gồm Cyclin E, c-Myc, c-Jun, Notch1/4 và Aurora-A có thể có đặc tính gây ung thư khi tích tụ trong các khối u với sự thiếu hụt FBXW 7. Kết quả Chúng tôi đã kiểm tra sự biểu hiện của FBXW 7 trong các mẫu sinh thiết glioma ở người bằng PCR định lượng và so sánh các mức bản sao của glioma cấp IV (glioblastoma, G-IV) với các khối u cấp II (G-II). Hơn 80% trong số G-IV cho thấy sự giảm đáng kể biểu hiện của FBXW 7. Ngoài ra, mức độ của FBXW 7 có mối tương quan với khả năng sống còn, cho thấy sự liên quan có thể trong độ ác tính của khối u. Vùng 4q31.3 mang FBXW 7 đã được điều tra bằng phương pháp lai huyết tương in situ trên các mẫu sinh thiết. Phát hiện này loại trừ mất dị hợp tử như là nguyên nhân chính cho sự biểu hiện thấp của FBXW 7 trong các khối u G-IV. Hai mục tiêu của Fbxw7, Aurora-A và Notch4 đã được phát hiện ưu tiên trong các mẫu sinh thiết G-IV. Tiếp theo, chúng tôi đã điều tra các tác động của sự điều chỉnh sai FBXW 7 trong các tế bào glioma. Các tế bào U87 biểu hiện quá mức các isoform h я xuyên màng của Fbxw7 mất đi sự biểu hiện của các dấu hiệu tăng sinh như PCNA và Ki-67, và bị loại trừ in vitro. Quan sát này phù hợp với giả thuyết rằng Fbxw7 hoạt động như một gen ức chế khối u trong các tế bào thần kinh đệm. Cuối cùng, sự giảm biểu hiện FBXW 7 trong các tế bào U87 dẫn đến các khuyết tật trong quá trình phân chia tế bào có thể thúc đẩy tình trạng mất bổ sung trong glioma tiến triển. Kết luận Kết quả của chúng tôi cho thấy sự biểu hiện của FBXW 7 là một dấu hiệu tiên lượng cho bệnh nhân bị glioblastoma. Chúng tôi đề xuất rằng sự mất mát của FBXW 7 đóng một vai trò quan trọng trong độ ác tính của glioma bằng cách cho phép sự tích tụ của nhiều oncoprotein và rằng việc can thiệp vào Fbxw7 hoặc các mục tiêu hạ lưu của nó sẽ tạo nên một tiến bộ điều trị mới.

Từ khóa


Tài liệu tham khảo

Maher EA, Furnari FB, Bachoo RM, Rowitch DH, Louis DN, Cavenee WK, DePinho RA: Malignant glioma: genetics and biology of a grave matter. Genes Dev 2001, 15: 1311–1333. 10.1101/gad.891601

Jin J, Cardozo T, Lovering RC, Elledge SJ, Pagano M, Harper JW: Systematic analysis and nomenclature of mammalian F-box proteins. Genes Dev 2004, 18: 2573–2580. 10.1101/gad.1255304

Nakayama KI, Nakayama K: Regulation of the cell cycle by SCF-type ubiquitin ligases. Semin Cell Dev Biol 2005, 16: 323–333. 10.1016/j.semcdb.2005.02.010

Koepp DM, Schaefer LK, Ye X, Keyomarsi K, Chu C, Harper JW, Elledge SJ: Phosphorylation-dependent ubiquitination of cyclin E by the SCFFbw7 ubiquitin ligase. Science 2001, 294: 173–177. 10.1126/science.1065203

Moberg KH, Bell DW, Wahrer DC, Haber DA, Hariharan IK: Archipelago regulates Cyclin E levels in Drosophila and is mutated in human cancer cell lines. Nature 2001, 413: 311–316. 10.1038/35095068

Strohmaier H, Spruck CH, Kaiser P, Won KA, Sangfelt O, Reed SI: Human F-box protein hCdc4 targets cyclin E for proteolysis and is mutated in a breast cancer cell line. Nature 2001, 413: 316–322. 10.1038/35095076

Yada M, Hatakeyama S, Kamura T, Nishiyama M, Tsunematsu R, Imaki H, Ishida N, Okumura F, Nakayama K, Nakayama KI: Phosphorylation-dependent degradation of c-Myc is mediated by the F-box protein Fbw7. Embo J 2004, 23: 2116–2125. 10.1038/sj.emboj.7600217

Nateri AS, Riera-Sans L, Da Costa C, Behrens A: The ubiquitin ligase SCFFbw7 antagonizes apoptotic JNK signaling. Science 2004, 303: 1374–1378. 10.1126/science.1092880

Gupta-Rossi N, Le Bail O, Gonen H, Brou C, Logeat F, Six E, Ciechanover A, Israel A: Functional interaction between SEL-10, an F-box protein, and the nuclear form of activated Notch1 receptor. J Biol Chem 2001, 276: 34371–34378. 10.1074/jbc.M101343200

Oberg C, Li J, Pauley A, Wolf E, Gurney M, Lendahl U: The Notch intracellular domain is ubiquitinated and negatively regulated by the mammalian Sel-10 homolog. J Biol Chem 2001, 276: 35847–35853. 10.1074/jbc.M103992200

Wu G, Lyapina S, Das I, Li J, Gurney M, Pauley A, Chui I, Deshaies RJ, Kitajewski J: SEL-10 is an inhibitor of notch signaling that targets notch for ubiquitin-mediated protein degradation. Mol Cell Biol 2001, 21: 7403–7415. 10.1128/MCB.21.21.7403-7415.2001

Minella AC, Clurman BE: Mechanisms of tumor suppression by the SCF(Fbw7). Cell Cycle 2005, 4: 1356–1359.

Mao JH, Perez-Losada J, Wu D, Delrosario R, Tsunematsu R, Nakayama KI, Brown K, Bryson S, Balmain A: Fbxw7/Cdc4 is a p53-dependent, haploinsufficient tumour suppressor gene. Nature 2004, 432: 775–779. 10.1038/nature03155

Spruck CH, Strohmaier H, Sangfelt O, Muller HM, Hubalek M, Muller-Holzner E, Marth C, Widschwendter M, Reed SI: hCDC4 gene mutations in endometrial cancer. Cancer Res 2002, 62: 4535–4539.

Calhoun ES, Jones JB, Ashfaq R, Adsay V, Baker SJ, Valentine V, Hempen PM, Hilgers W, Yeo CJ, Hruban RH, Kern SE: BRAF and FBXW7 (CDC4, FBW7, AGO, SEL10) mutations in distinct subsets of pancreatic cancer: potential therapeutic targets. Am J Pathol 2003, 163: 1255–1260.

Kemp Z, Rowan A, Chambers W, Wortham N, Halford S, Sieber O, Mortensen N, von Herbay A, Gunther T, Ilyas M, Tomlinson I: CDC4 mutations occur in a subset of colorectal cancers but are not predicted to cause loss of function and are not associated with chromosomal instability. Cancer Res 2005, 65: 11361–11366. 10.1158/0008-5472.CAN-05-2565

Rajagopalan H, Jallepalli PV, Rago C, Velculescu VE, Kinzler KW, Vogelstein B, Lengauer C: Inactivation of hCDC4 can cause chromosomal instability. Nature 2004, 428: 77–81. 10.1038/nature02313

Huhn SL, Mohapatra G, Bollen A, Lamborn K, Prados MD, Feuerstein BG: Chromosomal abnormalities in glioblastoma multiforme by comparative genomic hybridization: correlation with radiation treatment outcome. Clin Cancer Res 1999, 5: 1435–1443.

Mulholland PJ, Fiegler H, Mazzanti C, Gorman P, Sasieni P, Adams J, Jones TA, Babbage JW, Vatcheva R, Ichimura K, East P, Poullikas C, Collins VP, Carter NP, Tomlinson IP, Sheer D: Genomic profiling identifies discrete deletions associated with translocations in glioblastoma multiforme. Cell Cycle 2006, 5: 783–791.

Ekholm-Reed S, Spruck CH, Sangfelt O, van Drogen F, Mueller-Holzner E, Widschwendter M, Zetterberg A, Reed SI: Mutation of hCDC4 leads to cell cycle deregulation of cyclin E in cancer. Cancer Res 2004, 64: 795–800. 10.1158/0008-5472.CAN-03-3417

Welcker M, Orian A, Grim JA, Eisenman RN, Clurman BE: A nucleolar isoform of the Fbw7 ubiquitin ligase regulates c-Myc and cell size. Curr Biol 2004, 14: 1852–1857. 10.1016/j.cub.2004.09.083

Willmarth NE, Albertson DG, Ethier SP: Chromosomal instability and lack of cyclin E regulation in hCdc4 mutant human breast cancer cells. Breast Cancer Res 2004, 6: R531–539. 10.1186/bcr900

Fujii Y, Yada M, Nishiyama M, Kamura T, Takahashi H, Tsunematsu R, Susaki E, Nakagawa T, Matsumoto A, Nakayama KI: Fbxw7 contributes to tumor suppression by targeting multiple proteins for ubiquitin-dependent degradation. Cancer Sci 2006, 97: 729–736. 10.1111/j.1349-7006.2006.00239.x

Marumoto T, Zhang D, Saya H: Aurora-A – a guardian of poles. Nat Rev Cancer 2005, 5: 42–50. 10.1038/nrc1526

Giet R, Petretti C, Prigent C: Aurora kinases, aneuploidy and cancer, a coincidence or a real link? Trends Cell Biol 2005, 15: 241–250. 10.1016/j.tcb.2005.03.004

Zhou H, Kuang J, Zhong L, Kuo WL, Gray JW, Sahin A, Brinkley BR, Sen S: Tumour amplified kinase STK15/BTAK induces centrosome amplification, aneuploidy and transformation. Nat Genet 1998, 20: 189–193. 10.1038/2496

Meraldi P, Honda R, Nigg EA: Aurora-A overexpression reveals tetraploidization as a major route to centrosome amplification in p53-/-cells. Embo J 2002, 21: 483–492. 10.1093/emboj/21.4.483

Sen S, Zhou H, Zhang RD, Yoon DS, Vakar-Lopez F, Ito S, Jiang F, Johnston D, Grossman HB, Ruifrok AC, Katz RL, Brinkley W, Czerniak B: Amplification/overexpression of a mitotic kinase gene in human bladder cancer. J Natl Cancer Inst 2002, 94: 1320–1329.

Klein A, Reichardt W, Jung V, Zang KD, Meese E, Urbschat S: Overexpression and amplification of STK15 in human gliomas. Int J Oncol 2004, 25: 1789–1794.

Politi K, Feirt N, Kitajewski J: Notch in mammary gland development and breast cancer. Semin Cancer Biol 2004, 14: 341–347. 10.1016/j.semcancer.2004.04.013

Shawber CJ, Kitajewski J: Notch function in the vasculature: insights from zebrafish, mouse and man. Bioessays 2004, 26: 225–234. 10.1002/bies.20004

Hainaud P, Contreres JO, Villemain A, Liu LX, Plouet J, Tobelem G, Dupuy E: The Role of the Vascular Endothelial Growth Factor-Delta-like 4 Ligand/Notch4-Ephrin B2 Cascade in Tumor Vessel Remodeling and Endothelial Cell Functions. Cancer Res 2006, 66: 8501–8510. 10.1158/0008-5472.CAN-05-4226

Wu J, Iwata F, Grass JA, Osborne CS, Elnitski L, Fraser P, Ohneda O, Yamamoto M, Bresnick EH: Molecular determinants of NOTCH4 transcription in vascular endothelium. Mol Cell Biol 2005, 25: 1458–1474. 10.1128/MCB.25.4.1458-1474.2005

Bredel M, Bredel C, Juric D, Harsh GR, Vogel H, Recht LD, Sikic BI: Functional network analysis reveals extended gliomagenesis pathway maps and three novel MYC-interacting genes in human gliomas. Cancer Res 2005, 65: 8679–8689. 10.1158/0008-5472.CAN-05-1204

Houillier C, Lejeune J, Benouaich-Amiel A, Laigle-Donadey F, Criniere E, Mokhtari K, Thillet J, Delattre JY, Hoang-Xuan K, Sanson M: Prognostic impact of molecular markers in a series of 220 primary glioblastomas. Cancer 2006, 106: 2218–2223. 10.1002/cncr.21819

Sterian A, Kan T, Berki AT, Mori Y, Olaru A, Schulmann K, Sato F, Wang S, Paun B, Cai K, Hamilton JP, Abraham JM, Meltzer SJ: Mutational and LOH analyses of the chromosome 4q region in esophageal adenocarcinoma. Oncology 2006, 70: 168–172. 10.1159/000094444

Villa N, Walker L, Lindsell CE, Gasson J, Iruela-Arispe ML, Weinmaster G: Vascular expression of Notch pathway receptors and ligands is restricted to arterial vessels. Mech Dev 2001, 108: 161–164. 10.1016/S0925-4773(01)00469-5

Tamiya T, Mizumatsu S, Ono Y, Abe T, Matsumoto K, Furuta T, Ohmoto T: High cyclin E/low p27Kip1 expression is associated with poor prognosis in astrocytomas. Acta Neuropathol (Berl) 2001, 101: 334–340.

Kleihues P, Louis DN, Scheithauer BW, Rorke LB, Reifenberger G, Burger PC, Cavenee WK: The WHO classification of tumors of the nervous system. J Neuropathol Exp Neurol 2002, 61: 215–225. discussion 226–219

Belaud-Rotureau MA, Meunier N, Eimer S, Vital A, Loiseau H, Merlio JP: Automatized assessment of 1p36–19q13 status in gliomas by interphase FISH assay on touch imprints of frozen tumours. Acta Neuropathol (Berl) 2006, 111: 255–263. 10.1007/s00401-005-0001-4

Remstein ED, Kurtin PJ, Buno I, Bailey RJ, Proffitt J, Wyatt WA, Hanson CA, Dewald GW: Diagnostic utility of fluorescence in situ hybridization in mantle-cell lymphoma. Br J Haematol 2000, 110: 856–862. 10.1046/j.1365-2141.2000.02303.x

Hagedorn M, Javerzat S, Gilges D, Meyre A, de Lafarge B, Eichmann A, Bikfalvi A: Accessing key steps of human tumor progression in vivo by using an avian embryo model. Proc Natl Acad Sci USA 2005, 102: 1643–1648. 10.1073/pnas.0408622102

Takei Y, Kadomatsu K, Yuzawa Y, Matsuo S, Muramatsu T: A small interfering RNA targeting vascular endothelial growth factor as cancer therapeutics. Cancer Res 2004, 64: 3365–3370. 10.1158/0008-5472.CAN-03-2682

Cremet JY, Descamps S, Verite F, Martin A, Prigent C: Preparation and characterization of a human aurora-A kinase monoclonal antibody. Mol Cell Biochem 2003, 243: 123–131. 10.1023/A:1021608012253

Thông tin
Thông tin xuất bản

Springer Science and Business Media LLC

Thông tin tác giả