Vesicles ngoại bào từ các tế bào tiền thân tim mạch phân lập từ tế bào gốc phôi người thúc đẩy quá trình chữa lành nhồi máu tim thông qua việc giảm thiểu cái chết của tế bào cơ tim và thúc đẩy sự hình thành mạch máu

Cell Death and Disease - Tập 11 Số 5
Qiang Wu1, Jinxi Wang1, Wilson Lek Wen Tan2, Yun Jiang1, Shihui Wang1, Qiang Li1, Xiujian Yu1, Jiliang Tan1, Shenyan Liu1, Peng Zhang1, Zenia Tiang2, Zhongyan Chen1, Roger Foo2, Huang‐Tian Yang3
1CAS Key Laboratory of Tissue Microenvironment and Tumor, Laboratory of Molecular Cardiology, Shanghai Institute of Nutrition and Health, University of Chinese Academy of Sciences (CAS), CAS, Shanghai, 200031, P. R. China
2Human Genetics, Genome Institute of Singapore, Singapore 138672, Singapore
3Institute for Stem Cell and Regeneration, CAS, Beijing, 100101, P. R. China

Tóm tắt

Tóm tắtCác tế bào tiền thân tim mạch (CVPCs) có nguồn gốc từ tế bào gốc đa năng người (hPSCs) là một nguồn hứa hẹn cho việc sửa chữa cơ tim, trong khi các cơ chế vẫn chưa được biết rõ. Các vesicles ngoại bào (EVs) được biết đến là có vai trò trung gian trong giao tiếp giữa các tế bào, tuy nhiên, hiệu quả và các cơ chế của EVs do hPSC-CVPC tiết ra (hCVPC-EVs) trong việc chữa lành nhồi máu khi được đưa vào giai đoạn cấp tính của nhồi máu cơ tim (MI) vẫn chưa rõ ràng. Trong nghiên cứu này, chúng tôi báo cáo tác dụng bảo vệ tim mạch của EVs từ hESC-CVPC dưới điều kiện bình oxy (EV-N) và thiếu oxy (EV-H) trong trái tim bị nhồi máu và các cơ chế liên quan đến RNA không mã hóa dài (lncRNA). hCVPC-EVs đã được xác nhận bằng kính hiển vi electron, theo dõi hạt nano và phân tích miễn dịch. Việc tiêm hCVPC-EVs vào cơ tim chuột bị nhồi máu cấp tính đã cải thiện chức năng tim đáng kể và giảm xơ hóa vào ngày 28 sau nhồi máu, đi kèm là sự cải thiện sự tạo mạch và sự sống sót của tế bào cơ tim ở các khu vực biên. Đáng chú ý, hCVPC-EVs đã tăng cường sự hình thành ống và di động của các tế bào nội mô tĩnh mạch rốn người (HUVECs), cải thiện khả năng sống sót của tế bào, và giảm phóng thích lactate dehydrogenase ở các tế bào cơ tim chuột con (NRCMs) bị tổn thương do thiếu oxy glucose (OGD). Hơn nữa, sự cải thiện của EV-H đối với sự sống còn của tế bào cơ tim và sự hình thành ống của HUVECs tốt hơn đáng kể so với EV-N. Phân tích RNA-seq cho thấy sự phong phú cao của lncRNA MALAT1 trong EV-H. Sự phong phú của nó đã tăng lên trong cơ tim bị nhồi máu và các tế bào cơ tim được điều trị bằng hCVPC-EVs. Sự biểu hiện quá mức của MALAT1 ở người đã cải thiện khả năng sống sót của NRCM với tổn thương OGD, trong khi việc làm giảm MALAT1 đã ức chế sự hình thành ống do hCVPC-EV thúc đẩy ở HUVECs. Hơn nữa, thử nghiệm hoạt động luciferase, kéo RNA và điều chỉnh mức độ miR-497 cho thấy MALAT1 cải thiện sự sống còn của NRCMs và sự hình thành ống của HUVEC thông qua việc nhắm vào miR-497. Những kết quả này tiết lộ rằng hCVPC-EVs thúc đẩy quá trình chữa lành nhồi máu thông qua việc cải thiện sự sống sót của tế bào cơ tim và sự tạo mạch. Tác dụng bảo vệ tim mạch của hCVPC-EVs có thể được tăng cường bởi việc điều kiện thiếu oxy cho hCVPCs và một phần là nhờ vào MALAT1 thông qua việc nhắm vào miRNA.

Từ khóa


Tài liệu tham khảo

Roger, V. L. Epidemiology of heart failure. Circ. Res. 113, 646–659 (2013).

Takemura, G., Kanoh, M., Minatoguchi, S. & Fujiwara, H. Cardiomyocyte apoptosis in the failing heart—a critical review from definition and classification of cell death. Int. J. Cardiol. 167, 2373–2386 (2013).

Davidson, S. M. et al. Multitarget strategies to reduce myocardial ischemia/reperfusion injury: JACC review topic of the week. J. Am. Coll. Cardiol. 73, 89–99 (2019).

Senyo, S. E. et al. Mammalian heart renewal by pre-existing cardiomyocytes. Nature 493, 433–436 (2013).

Beltrami, A. P. et al. Evidence that human cardiac myocytes divide after myocardial infarction. N. Engl. J. Med. 344, 1750–1757 (2001).

Asemu, G., Papousek, F., Ostadal, B. & Kolar, F. Adaptation to high altitude hypoxia protects the rat heart against ischemia-induced arrhythmias. Involvement of mitochondrial K(ATP) channel. J. Mol. Cell. Cardiol. 31, 1821–1831 (1999).

Hausenloy, D. J., Lecour, S. & Yellon, D. M. Reperfusion injury salvage kinase and survivor activating factor enhancement prosurvival signaling pathways in ischemic postconditioning: two sides of the same coin. Antioxid. Redox Signal. 14, 893–907 (2011).

Wang, Z. H., Liu, J. L., Wu, L., Yu, Z. & Yang, H. T. Concentration-dependent wrestling between detrimental and protective effects of H2O2 during myocardial ischemia/reperfusion. Cell Death Dis. 5, e1297 (2014).

Sahoo, S. & Losordo, D. W. Exosomes and cardiac repair after myocardial infarction. Circ. Res. 114, 333–344 (2014).

Nakada, Y. et al. Hypoxia induces heart regeneration in adult mice. Nature 541, 222–227 (2017).

Cahill, T. J., Choudhury, R. P. & Riley, P. R. Heart regeneration and repair after myocardial infarction: translational opportunities for novel therapeutics. Nat. Rev. Drug Discov. 16, 699–717 (2017).

Mauritz, C. et al. Induced pluripotent stem cell (iPSC)-derived Flk-1 progenitor cells engraft, differentiate, and improve heart function in a mouse model of acute myocardial infarction. Eur. Heart J. 32, 2634–2641 (2011).

Hu, X. et al. A large-scale investigation of hypoxia-preconditioned allogeneic mesenchymal stem cells for myocardial repair in nonhuman primates: paracrine activity without remuscularization. Circ. Res. 118, 970–983 (2016).

Fernandes, S. et al. Comparison of human embryonic stem cell-derived cardiomyocytes, cardiovascular progenitors, and bone marrow mononuclear cells for cardiac repair. Stem Cell Rep. 5, 753–762 (2015).

Shiba, Y. et al. Allogeneic transplantation of iPS cell-derived cardiomyocytes regenerates primate hearts. Nature 538, 388–391 (2016).

Liu, Y. W. et al. Human embryonic stem cell-derived cardiomyocytes restore function in infarcted hearts of non-human primates. Nat. Biotechnol. 36, 597–605 (2018).

Ye, L. et al. Cardiac repair in a porcine model of acute myocardial infarction with human induced pluripotent stem cell-derived cardiovascular cells. Cell Stem Cell 15, 750–761 (2014).

Berry, J. L. et al. Convergences of life sciences and engineering in understanding and treating heart failure. Circ. Res. 124, 161–169 (2019).

Burridge, P. W., Keller, G., Gold, J. D. & Wu, J. C. Production of de novo cardiomyocytes: human pluripotent stem cell differentiation and direct reprogramming. Cell Stem Cell 10, 16–28 (2012).

Mummery, C. L. et al. Differentiation of human embryonic stem cells and induced pluripotent stem cells to cardiomyocytes: a methods overview. Circ. Res. 111, 344–358 (2012).

Cao, N. et al. Highly efficient induction and long-term maintenance of multipotent cardiovascular progenitors from human pluripotent stem cells under defined conditions. Cell Res. 23, 1119–1132 (2013).

Huang, J. et al. Coupling switch of P2Y-IP3 receptors mediates differential Ca(2+) signaling in human embryonic stem cells and derived cardiovascular progenitor cells. Purinergic Signal. 12, 465–478 (2016).

Birket, M. J. & Mummery, C. L. Pluripotent stem cell derived cardiovascular progenitors—a developmental perspective. Dev. Biol. 400, 169–179 (2015).

Shiba, Y. et al. Human ES-cell-derived cardiomyocytes electrically couple and suppress arrhythmias in injured hearts. Nature 489, 322–325 (2012).

Wang, J. et al. Human embryonic stem cell-derived cardiovascular progenitors repair infarcted hearts through modulation of macrophages via activation of STAT6. Antioxid. Redox Signal. 31, 369–386 (2019).

Zhu, K. et al. Lack of remuscularization following transplantation of human embryonic stem cell-derived cardiovascular progenitor cells in infarcted nonhuman primates. Circ. Res. 122, 958–969 (2018).

Menasche, P. et al. Human embryonic stem cell-derived cardiac progenitors for severe heart failure treatment: first clinical case report. Eur. Heart J. 36, 2011–2017 (2015).

Menasché, P. et al. Transplantation of human embryonic stem cell-derived cardiovascular progenitors for severe ischemic left ventricular dysfunction. J. Am. Coll. Cardiol. 71, 429–438 (2018).

Kishore, R. & Khan, M. More than tiny sacks: stem cell exosomes as cell-free modality for cardiac repair. Circ. Res. 118, 330–343 (2016).

Barile, L., Moccetti, T., Marban, E. & Vassalli, G. Roles of exosomes in cardioprotection. Eur. Heart J. 38, 1372–1379 (2016).

Boulanger, C. M., Loyer, X., Rautou, P. E. & Amabile, N. Extracellular vesicles in coronary artery disease. Nat. Rev. Cardiol. 14, 259–272 (2017).

Kervadec, A. et al. Cardiovascular progenitor-derived extracellular vesicles recapitulate the beneficial effects of their parent cells in the treatment of chronic heart failure. J. Heart Lung Transplant. 35, 795–807 (2016).

El Harane, N. et al. Acellular therapeutic approach for heart failure: in vitro production of extracellular vesicles from human cardiovascular progenitors. Eur. Heart J. 39, 1835–1847 (2018).

Colombo, M., Raposo, G. & Thery, C. Biogenesis, secretion, and intercellular interactions of exosomes and other extracellular vesicles. Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 30, 255–289 (2014).

Valadi, H. et al. Exosome-mediated transfer of mRNAs and microRNAs is a novel mechanism of genetic exchange between cells. Nat. Cell Biol. 9, 654–659 (2007).

Mayourian, J. et al. Exosomal microRNA-21-5p mediates mesenchymal stem cell paracrine effects on human cardiac tissue contractility. Circ. Res. 122, 933–944 (2018).

Xiao, C. et al. Transplanted mesenchymal stem cells reduce autophagic flux in infarcted hearts via the exosomal transfer of mir-125b. Circ. Res. 123, 564–578 (2018).

Xiao, J. et al. Cardiac progenitor cell-derived exosomes prevent cardiomyocytes apoptosis through exosomal miR-21 by targeting PDCD4. Cell Death Dis. 7, e2277 (2016).

Ibrahim, A. G.-E., Cheng, K. & Marbán, E. Exosomes as critical agents of cardiac regeneration triggered by cell therapy. Stem Cell Rep. 2, 606–619 (2014).

Khan, M. et al. Embryonic stem cell-derived exosomes promote endogenous repair mechanisms and enhance cardiac function following myocardial infarction. Circ. Res. 117, 52–64 (2015).

Lee, W. H. et al. Comparison of non-coding RNAs in exosomes and functional efficacy of human embryonic stem cell- versus induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes. Stem Cells 35, 2138–2149 (2017).

Huang, P. et al. Atorvastatin enhances the therapeutic efficacy of mesenchymal stem cells derived exosomes in acute myocardial infarction via up-regulating long non-coding RNA H19. Cardiovasc. Res. 116, 353–367 (2019).

Michalik, K. M. et al. Long noncoding RNA MALAT1 regulates endothelial cell function and vessel growth. Circ. Res. 114, 1389–1397 (2014).

Zhu, B. et al. Stem cell-derived exosomes prevent aging-induced cardiac dysfunction through a novel exosome/lncRNA MALAT1/NF-kappaB/TNF-alpha signaling pathway. Oxid. Med. Cell. Longev. 2019, 9739258 (2019).

Cao, N., Liang, H. & Yang, H. T. Generation, expansion, and differentiation of cardiovascular progenitor cells from human pluripotent stem cells. Methods Mol. Biol. 1212, 113–125 (2015).

Thery, C., Amigorena, S., Raposo, G. & Clayton, A. Isolation and characterization of exosomes from cell culture supernatants and biological fluids. Curr. Protoc. Cell Biol. Chapter 3, Unit 3 22 (2006).

Zacchigna, S. et al. Paracrine effect of regulatory T cells promotes cardiomyocyte proliferation during pregnancy and after myocardial infarction. Nat. Commun. 9, 2432 (2018).

Tan, W. L. et al. A landscape of circular RNA expression in the human heart. Cardiovasc. Res. 113, 298–309 (2017).

Jonsson, M. K. B. et al. A transcriptomic and epigenomic comparison of fetal and adult human cardiac fibroblasts reveals novel key transcription factors in adult cardiac fibroblasts. JACC Basic Transl. Sci. 1, 590–602 (2016).

Vandergriff, A. C., Hensley, M. T. & Cheng, K. Isolation and cryopreservation of neonatal rat cardiomyocytes. J. Vis. Exp. 98, e52726 (2015).

Feng, Y. et al. Heat shock improves sca-1 stem cells survival and directs ischemic cardiomyocytes towards a prosurvival phenotype via exosomal transfer: a critical role for HSF1/miR-34a/HSP70 pathway. Stem Cells 32, 462–472 (2013).

Liao, R. & Jain, M. Isolation, culture, and functional analysis of adult mouse cardiomyocytes. Methods Mol. Med. 139, 251–262 (2007).

Ackers-Johnson, M. et al. A Simplified, Langendorff-Free Method for Concomitant Isolation of Viable Cardiac Myocytes and Nonmyocytes From the Adult Mouse Heart. Circ. Res. 119, 909–920 (2016).

Glenn, H. L., Messner, J. & Meldrum, D. R. A simple non-perturbing cell migration assay insensitive to proliferation effects. Sci. Rep. 6, 31694 (2016).

Simpson, M. J. et al. Quantifying the roles of cell motility and cell proliferation in a circular barrier assay. J. R. Soc. Interface 10, 20130007 (2013).

Wang, H. et al. STAT3-mediated upregulation of lncRNA HOXD-AS1 as a ceRNA facilitates liver cancer metastasis by regulating SOX4. Mol. Cancer 16, 136 (2017).

Blin, G. et al. A purified population of multipotent cardiovascular progenitors derived from primate pluripotent stem cells engrafts in postmyocardial infarcted nonhuman primates. J. Clin. Invest. 120, 1125–1139 (2010).

Leschik, J., Stefanovic, S., Brinon, B. & Puceat, M. Cardiac commitment of primate embryonic stem cells. Nat. Protoc. 3, 1381–1387 (2008).

Ghesani, M., Depuey, E. G. & Rozanski, A. Role of F-18 FDG positron emission tomography (PET) in the assessment of myocardial viability. Echocardiography 22, 165–177 (2005).

Liu, A. J. et al. Sirtuin 1 mediates hydrogen sulfide-induced cytoprotection effects in neonatal mouse cardiomyocytes. Chin. Med. J. 130, 2346–2353 (2017).

Takeda, N. et al. Endothelial PAS domain protein 1 gene promotes angiogenesis through the transactivation of both vascular endothelial growth factor and its receptor, Flt-1. Circ. Res. 95, 146–153 (2004).

Siegert, I. et al. Ferritin-mediated iron sequestration stabilizes hypoxia-inducible factor-1alpha upon LPS activation in the presence of ample oxygen. Cell Rep. 13, 2048–2055 (2015).

Yi, F. et al. MicroRNA-193-5p modulates angiogenesis through IGF2 in type 2 diabetic cardiomyopathy. Biochem. Biophys. Res. Commun. 491, 876–882 (2017).

Heallen, T. R. & Martin, J. F. Heart repair via cardiomyocyte-secreted vesicles. Nat. Biomed. Eng. 2, 271–272 (2018).

Tachibana, A. et al. Paracrine effects of the pluripotent stem cell-derived cardiac myocytes salvage the injured myocardium. Circ. Res. 121, e22–e36 (2017).

Bartulos, O. et al. ISL1 cardiovascular progenitor cells for cardiac repair after myocardial infarction. JCI Insight 1, 10 (2016).

Barile, L. et al. Extracellular vesicles from human cardiac progenitor cells inhibit cardiomyocyte apoptosis and improve cardiac function after myocardial infarction. Cardiovasc. Res. 103, 530–541 (2014).

Liu, B. et al. Cardiac recovery via extended cell-free delivery of extracellular vesicles secreted by cardiomyocytes derived from induced pluripotent stem cells. Nat. Biomed. Eng. 2, 293–303 (2018).

Gray, W. D. et al. Identification of therapeutic covariant microRNA clusters in hypoxia treated cardiac progenitor cell exosomes using systems biology. Circ. Res. 116, 255–263 (2014).

Jung, J. H., Fu, X. & Yang, P. C. Exosomes generated from iPSC-derivatives: new direction for stem cell therapy in human heart diseases. Circ. Res. 120, 407–417 (2017).

Ong, S. G. et al. Cross talk of combined gene and cell therapy in ischemic heart disease: role of exosomal microRNA transfer. Circulation 130, S60–S69 (2014).

Adamiak, M. et al. Induced pluripotent stem cell (iPSC)-derived extracellular vesicles are safer and more effective for cardiac repair than iPSCs. Circ. Res. 122, 296–309 (2017).

Li, X. et al. Inhibition of microRNA-497 ameliorates anoxia/reoxygenation injury in cardiomyocytes by suppressing cell apoptosis and enhancing autophagy. Oncotarget 6, 18829–18844 (2015).

Thông tin
Thông tin xuất bản

Cell Death and Disease

Tập 11 Số 5

Thông tin tác giả