Biểu hiện của phosphatase protein-tyrosine trong tế bào Leukemia cấp tính myeloid: FLT3 ITD duy trì mức độ biểu hiện cao của DUSP6

Cell Communication and Signaling - Tập 10 Số 1 - 2012
Deepika Arora1, Susanne Köthe1, Monique van den Eijnden2, Rob Hooft van Huijsduijnen2, Florian H. Heidel3, Sebastian Scholl4, Benjamin Tölle1, Sylvia‐Annette Böhmer1, Johan Lennartsson5, Fabienne Isken6, Carsten Müller‐Tidow6, Frank‐D. Böhmer1
1Institute of Molecular Cell Biology, Center for Molecular Biomedicine, Jena University Hospital, Jena, Germany.
2Merck Serono (Switzerland)
3Department of Hematology/Oncology, Otto‐von Guericke‐University, Magdeburg, Germany
4Department of Hematology/Oncology, Clinic for Internal Medicine II, Jena University Hospital, Jena, Germany
5Ludwig Institute for Cancer Research, Uppsala Branch, Uppsala, Sweden
6Department of Medicine A, Hematology and Oncology, University of Münster, Münster, Germany

Tóm tắt

Tóm tắt Phosphatase protein-tyrosine (PTPs) là những điều hòa viên quan trọng của tín hiệu tế bào và sự thay đổi trong hoạt động của PTP có thể góp phần vào sự chuyển hóa tế bào. Ít thông tin được biết đến về vai trò của PTP trong bệnh Leukemia cấp tính myeloid (AML). Mục tiêu của nghiên cứu này là thiết lập một hồ sơ biểu hiện PTP trong các tế bào AML và khám phá vai trò có thể có của FLT3 ITD (Fms-like tyrosine kinase 3 với sự sao chép nội bộ) - một oncoprotein quan trọng trong AML tới biểu hiện gen PTP. Biểu hiện mRNA PTP đã được phân tích trong các tế bào AML từ bệnh nhân và trong các dòng tế bào sử dụng nền tảng RT-qPCR để phát hiện các bản sao của 92 gen PTP. Biểu hiện mRNA PTP cũng được phân tích dựa trên một bộ dữ liệu vi thể công khai cho bệnh nhân AML. Các PTP có biểu hiện cao trong AML thuộc tất cả các tiểu họ PTP. Các gen PTP được biểu hiện rất phong phú bao gồm PTPRC, PTPN2, PTPN6, PTPN22, DUSP1, DUSP6, DUSP10, PTP4A1, PTP4A2, PTEN, và ACP1. Biểu hiện của PTP cũng được tương quan với sự hiện diện của FLT3 ITD, tập trung vào một tập hợp các phosphatase tính đặc hiệu đôi (DUSPs) có biểu hiện cao. Biểu hiện cao của DUSP6 ở các bệnh nhân mang FLT3 ITD đã được phát hiện trong phân tích này. Cơ chế và vai trò chức năng của việc tăng cường DUSP6 do FLT3 ITD được khám phá bằng cách sử dụng các chất ức chế dược lý của sự truyền tín hiệu FLT3 ITD và công nghệ si/shRNA trong các dòng tế bào người và chuột. Biểu hiện cao của DUSP6 có mối liên hệ nhân quả với sự hiện diện của FLT3 ITD và phụ thuộc vào hoạt động kinase của FLT3 ITD và tín hiệu ERK. Việc tiêu biến DUSP6 làm tăng vừa phải hoạt động ERK1/2 nhưng làm giảm sự phát triển tế bào phụ thuộc vào FLT3 ITD của các tế bào 32D. Tóm lại, DUSP6 có thể đóng vai trò góp phần vào sự chuyển hóa tế bào do FLT3 ITD.

Từ khóa


Tài liệu tham khảo

Östman A, Hellberg C, Böhmer FD: Protein-tyrosine phosphatases and cancer. Nat Rev Cancer. 2006, 6: 307-320. 10.1038/nrc1837.

Julien SG, Dube N, Hardy S, Tremblay ML: Inside the human cancer tyrosine phosphatome. Nat Rev Cancer. 2011, 11: 35-49. 10.1038/nrc2980.

Mohi MG, Neel BG: The role of Shp2 (PTPN11) in cancer. Curr Opin Genet Dev. 2007, 17: 23-30. 10.1016/j.gde.2006.12.011.

Berman-Golan D, Granot-Attas S, Elson A: Protein tyrosine phosphatase epsilon and Neu-induced mammary tumorigenesis. Cancer Metastasis Rev. 2008, 27: 193-203. 10.1007/s10555-008-9124-0.

Döhner H, Estey EH, Amadori S, Appelbaum FR, Buchner T, Burnett AK, Dombret H, Fenaux P, Grimwade D, Larson RA: Diagnosis and management of acute myeloid leukemia in adults: recommendations from an international expert panel, on behalf of the European LeukemiaNet. Blood. 2010, 115: 453-474. 10.1182/blood-2009-07-235358.

Fröhling S, Scholl C, Gilliland DG, Levine RL: Genetics of myeloid malignancies: pathogenetic and clinical implications. J Clin Oncol. 2005, 23: 6285-6295. 10.1200/JCO.2005.05.010.

Choudhary C, Müller-Tidow C, Berdel WE, Serve H: Signal transduction of oncogenic Flt3. Int J Hematol. 2005, 82: 93-99. 10.1532/IJH97.05090.

Schmidt-Arras DE, Böhmer A, Markova B, Choudhary C, Serve H, Böhmer FD: Tyrosine phosphorylation regulates maturation of receptor tyrosine kinases. Mol Cell Biol. 2005, 25: 3690-3703. 10.1128/MCB.25.9.3690-3703.2005.

Heiss E, Masson K, Sundberg C, Pedersen M, Sun J, Bengtsson S, Rönnstrand L: Identification of Y589 and Y599 in the juxtamembrane domain of Flt3 as ligand-induced autophosphorylation sites involved in binding of Src family kinases and the protein tyrosine phosphatase SHP2. Blood. 2006, 108: 1542-1550. 10.1182/blood-2005-07-008896.

Müller JP, Schönherr C, Markova B, Bauer R, Stocking C, Böhmer FD: Role of SHP2 for FLT3-dependent proliferation and transformation in 32D cells. Leukemia. 2008, 22: 1945-1948. 10.1038/leu.2008.73.

Arora D, Stopp S, Böhmer SA, Schons J, Godfrey R, Masson K, Razumovskaya E, Rönnstrand L, Tänzer S, Bauer R: Protein-tyrosine phosphatase DEP-1 controls receptor tyrosine kinase FLT3 signaling. J Biol Chem. 2011, 286: 10918-10929. 10.1074/jbc.M110.205021.

Zhou J, Bi C, Chng WJ, Cheong LL, Liu SC, Mahara S, Tay KG, Zeng Q, Li J, Guo K: PRL-3, a metastasis associated tyrosine phosphatase, is involved in FLT3-ITD signaling and implicated in anti-AML therapy. PLoS One. 2011, 6: e19798-10.1371/journal.pone.0019798.

Bullinger L, Döhner K, Bair E, Fröhling S, Schlenk RF, Tibshirani R, Döhner H, Pollack JR: Use of gene-expression profiling to identify prognostic subclasses in adult acute myeloid leukemia. N Engl J Med. 2004, 350: 1605-1616. 10.1056/NEJMoa031046.

Verhaak RG, Wouters BJ, Erpelinck CA, Abbas S, Beverloo HB, Lugthart S, Lowenberg B, Delwel R, Valk PJ: Prediction of molecular subtypes in acute myeloid leukemia based on gene expression profiling. Haematologica. 2009, 94: 131-134. 10.3324/haematol.13299.

Kohlmann A, Bullinger L, Thiede C, Schaich M, Schnittger S, Döhner K, Dugas M, Klein HU, Döhner H, Ehninger G, Haferlach T: Gene expression profiling in AML with normal karyotype can predict mutations for molecular markers and allows novel insights into perturbed biological pathways. Leukemia. 2011, 24: 1216-1220.

Marcucci G, Haferlach T, Döhner H: Molecular genetics of adult acute myeloid leukemia: prognostic and therapeutic implications. J Clin Oncol. 2011, 29: 475-486. 10.1200/JCO.2010.30.2554.

Chen P, Levis M, Brown P, Kim KT, Allebach J, Small D: FLT3/ITD mutation signaling includes suppression of SHP-1. J Biol Chem. 2005, 280: 5361-5369.

Schmidt F, van den Eijnden M, Gobert RP, Saborio G, Carboni S, Alliod C, Pouly S, Staugaitis SM, Dutta R, Trapp B, Hooft V, Huijsduijnen R: Identification of VHY/Dusp15 as a regulator of oligodendrocyte differentiation through a systematic genomics approach. PLoS One. 2012

Camps M, Nichols A, Gillieron C, Antonsson B, Muda M, Chabert C, Boschert U, Arkinstall S: Catalytic activation of the phosphatase MKP-3 by ERK2 mitogen-activated protein kinase. Science. 1998, 280: 1262-1265. 10.1126/science.280.5367.1262.

Dickinson RJ, Keyse SM: Diverse physiological functions for dual-specificity MAP kinase phosphatases. J Cell Sci. 2006, 119: 4607-4615. 10.1242/jcs.03266.

Alonso A, Sasin J, Bottini N, Friedberg I, Osterman A, Godzik A, Hunter T, Dixon J, Mustelin T: Protein tyrosine phosphatases in the human genome. Cell. 2004, 117: 699-711. 10.1016/j.cell.2004.05.018.

Jurek A, Amagasaki K, Gembarska A, Heldin CH, Lennartsson J: Negative and positive regulation of MAPK phosphatase 3 controls platelet-derived growth factor-induced Erk activation. J Biol Chem. 2009, 284: 4626-4634.

Pulido R, Hooft van Huijsduijnen R: Protein tyrosine phosphatases: dual-specificity phosphatases in health and disease. FEBS J. 2008, 275: 848-866. 10.1111/j.1742-4658.2008.06250.x.

Nunes-Xavier CE, Tarrega C, Cejudo-Marin R, Frijhoff J, Sandin A, Östman A, Pulido R: Differential up-regulation of MAP kinase phosphatases MKP3/DUSP6 and DUSP5 by Ets2 and c-Jun converge in the control of the growth arrest versus proliferation response of MCF-7 breast cancer cells to phorbol ester. J Biol Chem. 2010, 285: 26417-26430. 10.1074/jbc.M110.121830.

Ruela-de-Sousa RR, Queiroz KC, Peppelenbosch MP, Fuhler GM: Reversible phosphorylation in haematological malignancies: potential role for protein tyrosine phosphatases in treatment?. Biochim Biophys Acta. 2010, 1806: 287-303.

Arimura Y, Yagi J: Comprehensive expression profiles of genes for protein tyrosine phosphatases in immune cells. Sci Signal. 2010, 3: rs1-10.1126/scisignal.2000966.

Godfrey R, Arora D, Bauer R, Stopp S, Müller JP, Heinrich T, Böhmer SA, Dagnell M, Schnetzke U, Scholl S: Cell transformation by FLT3 ITD in acute myeloid leukemia involves oxidative inactivation of the tumor suppressor protein-tyrosine phosphatase DEP-1/ PTPRJ. Blood. 2012, 119: 4499-4511. 10.1182/blood-2011-02-336446.

Croonquist PA, Linden MA, Zhao F, Van Ness BG: Gene profiling of a myeloma cell line reveals similarities and unique signatures among IL-6 response, N-ras-activating mutations, and coculture with bone marrow stromal cells. Blood. 2003, 102: 2581-2592. 10.1182/blood-2003-04-1227.

Kim KT, Baird K, Ahn JY, Meltzer P, Lilly M, Levis M, Small D: Pim-1 is up-regulated by constitutively activated FLT3 and plays a role in FLT3-mediated cell survival. Blood. 2005, 105: 1759-1767. 10.1182/blood-2004-05-2006.

Xu S, Furukawa T, Kanai N, Sunamura M, Horii A: Abrogation of DUSP6 by hypermethylation in human pancreatic cancer. J Hum Genet. 2005, 50: 159-167. 10.1007/s10038-005-0235-y.

Furukawa T, Sunamura M, Motoi F, Matsuno S, Horii A: Potential tumor suppressive pathway involving DUSP6/MKP-3 in pancreatic cancer. Am J Pathol. 2003, 162: 1807-1815. 10.1016/S0002-9440(10)64315-5.

Furukawa T, Yatsuoka T, Youssef EM, Abe T, Yokoyama T, Fukushige S, Soeda E, Hoshi M, Hayashi Y, Sunamura M: Genomic analysis of DUSP6, a dual specificity MAP kinase phosphatase, in pancreatic cancer. Cytogenet Cell Genet. 1998, 82: 156-159. 10.1159/000015091.

Wong VC, Chen H, Ko JM, Chan KW, Chan YP, Law S, Chua D, Kwong DL, Lung HL, Srivastava G: Tumor suppressor dual-specificity phosphatase 6 (DUSP6) impairs cell invasion and epithelial-mesenchymal transition (EMT)-associated phenotype. Int J Cancer. 2012, 130: 83-95. 10.1002/ijc.25970.

Chen HY, Yu SL, Chen CH, Chang GC, Chen CY, Yuan A, Cheng CL, Wang CH, Terng HJ, Kao SF: A five-gene signature and clinical outcome in non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2007, 356: 11-20. 10.1056/NEJMoa060096.

Messina S, Frati L, Leonetti C, Zuchegna C, Di Zazzo E, Calogero A, Porcellini A: Dual-specificity phosphatase DUSP6 has tumor-promoting properties in human glioblastomas. Oncogene. 2011, 30: 3813-3820. 10.1038/onc.2011.99.

Lee JU, Huang S, Lee MH, Lee SE, Ryu MJ, Kim SJ, Kim YK, Kim SY, Joung KH, Kim JM: Dual specificity phosphatase 6 (DUSP6) as a predictor of invasiveness in papillary thyroid cancer. Eur J Endocrinol. 2012

Marchetti S, Gimond C, Chambard JC, Touboul T, Roux D, Pouyssegur J, Pages G: Extracellular signal-regulated kinases phosphorylate mitogen-activated protein kinase phosphatase 3/DUSP6 at serines 159 and 197, two sites critical for its proteasomal degradation. Mol Cell Biol. 2005, 25: 854-864. 10.1128/MCB.25.2.854-864.2005.

Kholodenko BN, Hancock JF, Kolch W: Signalling ballet in space and time. Nat Rev Mol Cell Biol. 2010, 11: 414-426. 10.1038/nrm2901.

Marshall CJ: Specificity of receptor tyrosine kinase signaling: transient versus sustained extracellular signal-regulated kinase activation. Cell. 1995, 80: 179-185. 10.1016/0092-8674(95)90401-8.

Santos SD, Verveer PJ, Bastiaens PI: Growth factor-induced MAPK network topology shapes Erk response determining PC-12 cell fate. Nat Cell Biol. 2007, 9: 324-330. 10.1038/ncb1543.

Murphy LO, Smith S, Chen RH, Fingar DC, Blenis J: Molecular interpretation of ERK signal duration by immediate early gene products. Nat Cell Biol. 2002, 4: 556-564.

Mahboobi S, Uecker A, Sellmer A, Cenac C, Hocher H, Pongratz H, Eichhorn E, Hufsky H, Trumpler A, Sicker M: Novel bis(1 H-indol-2-yl)methanones as potent inhibitors of FLT3 and platelet-derived growth factor receptor tyrosine kinase. J Med Chem. 2006, 49: 3101-3115. 10.1021/jm058033i.

Valk PJ, Verhaak RG, Beijen MA, Erpelinck CA, Barjesteh van Waalwijk van Doorn-Khosrovani S, Boer JM, Beverloo HB, Moorhouse MJ, van der Spek PJ, Lowenberg B, Delwel R: Prognostically useful gene-expression profiles in acute myeloid leukemia. N Engl J Med. 2004, 350: 1617-1628. 10.1056/NEJMoa040465.

Agrawal-Singh S, Koschmieder S, Gelsing S, Stocking C, Stehling M, Thiede C, Thoennissen NH, Kohler G, Valk PJ, Delwel R: Pim2 cooperates with PML-RARalpha to induce acute myeloid leukemia in a bone marrow transplantation model. Blood. 2010, 115: 4507-4516. 10.1182/blood-2009-03-210070.

Wälchli S, Curchod ML, Gobert RP, Arkinstall S, Hooft van Huijsduijnen R: Identification of tyrosine phosphatases that dephosphorylate the insulin receptor. A brute force approach based on "substrate-trapping" mutants. J Biol Chem. 2000, 275: 9792-9796. 10.1074/jbc.275.13.9792.

Weber K, Bartsch U, Stocking C, Fehse B: A multicolor panel of novel lentiviral "gene ontology" (LeGO) vectors for functional gene analysis. Mol Ther. 2008, 16: 698-706. 10.1038/mt.2008.6.

Schmidt-Arras D, Böhmer SA, Koch S, Muller JP, Blei L, Cornils H, Bauer R, Korasikha S, Thiede C, Böhmer FD: Anchoring of FLT3 in the endoplasmic reticulum alters signaling quality. Blood. 2009, 113: 3568-3576. 10.1182/blood-2007-10-121426.

Thông tin
Thông tin xuất bản

Cell Communication and Signaling

Tập 10 Số 1

Thông tin tác giả