Sự biểu hiện của miR-146a/b liên quan đến tín hiệu thụ thể Toll-like 4 trong bệnh động mạch vành: ảnh hưởng của việc ức chế hệ thống renin–angiotensin và statin đối với các mức miRNA-146a/b và thụ thể Toll-like 4
Tóm tắt
Tín hiệu TLR4 (thụ thể toll 4) đóng vai trò quan trọng trong miễn dịch ở bệnh động mạch vành (CAD). miR-146a/b (trong đó miR là microRNA) điều chỉnh các phân tử hạ lưu của TLR4 là IRAK1 (kinase liên quan đến thụ thể interleukin-1 1) và TRAF6 (yếu tố liên quan đến thụ thể khối u hoại tử 6). Nó cũng đã được báo cáo rằng statin và việc ức chế RAS (hệ thống renin-angiotensin) có tác dụng chống xơ vữa. Trong nghiên cứu hiện tại, chúng tôi đã điều tra xem miR-146a/b có được biểu hiện cùng với tín hiệu TLR4 ở bệnh nhân CAD hay không, và việc điều trị kết hợp với statin và ức chế RAS có thể ảnh hưởng đến các mức này hay không. Tổng cộng 66 bệnh nhân CAD và 33 đối tượng không mắc CAD (non-CAD) đã được tuyển chọn. Bệnh nhân CAD đã được phân ngẫu nhiên để điều trị kết hợp trong 12 tháng với atorvastatin và telmisartan [một ARB (chất chẹn thụ thể angiotensin II)] hoặc atorvastatin và enalapril [một ACEI (thuốc ức chế men chuyển angiotensin)]. PBMC (tế bào đơn nhân trong máu ngoại vi) được thu từ máu ngoại vi tại thời điểm ban đầu và sau 12 tháng. Mức độ miR-146a/b, mRNA IRAK1, mRNA TRAF6 và mRNA TLR4/protein TLR4 cao hơn đáng kể ở nhóm CAD so với nhóm không CAD (tất cả P < 0.01). Mức độ miR-146a/b đã có mối tương quan dương với mức mRNA IRAK1 và mRNA TRAF6. Sau 12 tháng điều trị, các mức này giảm đáng kể ở nhóm ARB và ACEI, với sự giảm ở nhóm ARB lớn hơn so với nhóm ACEI (tất cả P < 0.05). Trong nghiên cứu theo dõi 12 tháng của chúng tôi, các mức cao của miR-146a và mRNA TLR4/protein TLR4 ở thời điểm ban đầu là các yếu tố tiên đoán độc lập của các sự kiện tim mạch. Nghiên cứu hiện tại cho thấy rằng việc điều trị kết hợp với ARB và statin làm giảm miR-146a/b và tín hiệu TLR4 ở bệnh nhân CAD, có thể góp phần vào tác dụng chống xơ vữa của ARB và statin trong rối loạn này.
Từ khóa
Tài liệu tham khảo
Takeda, 2003, Toll-like receptors, Annu. Rev. Immunol., 21, 335, 10.1146/annurev.immunol.21.120601.141126
Satoh, 2006, Activated toll-like receptor 4 in monocytes is associated with heart failure after acute myocardial infarction, Int. J. Cardiol., 109, 226, 10.1016/j.ijcard.2005.06.023
Satoh, 2006, Elevated circulating levels of heat shock protein 70 are related to systemic inflammatory reaction through monocyte Toll signal in patients with heart failure after acute myocardial infarction, Eur. J. Heart Failure, 8, 810, 10.1016/j.ejheart.2006.03.004
Bartel, 2004, MicroRNAs: genomics, biogenesis, mechanism, and function, Cell, 116, 281, 10.1016/S0092-8674(04)00045-5
Kim, 2005, Small RNAs: classification, biogenesis, and function, Mol. Cells, 19, 1, 10.1016/S1016-8478(23)13130-X
Taganov, 2006, NF-κB-dependent induction of microRNA miR-146, an inhibitor targeted to signaling proteins of innate immune responses, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 103, 12481, 10.1073/pnas.0605298103
Nakasa, 2008, Expression of microRNA-146 in rheumatoid arthritis synovial tissue, Arthritis Rheum., 58, 1284, 10.1002/art.23429
Sonkoly, 2008, MicroRNAs: novel regulators in skin inflammation, Clin. Exp. Dermatol., 33, 312, 10.1111/j.1365-2230.2008.02804.x
Hornig, 2001, Comparative effect of ACE inhibition and angiotensin II type 1 receptor antagonism on bioavailability of nitric oxide in patients with coronary artery disease: role of superoxide dismutase, Circulation, 103, 799, 10.1161/01.CIR.103.6.799
O'Driscoll, 1997, Improvement in endothelial function by angiotensin converting enzyme inhibition in insulindependent diabetes mellitus, J. Clin. Invest., 100, 678, 10.1172/JCI119580
Dasu, 2009, Candesartan inhibits Toll-like receptor expression and activity both in vitro and in vivo, Atherosclerosis, 202, 76, 10.1016/j.atherosclerosis.2008.04.010
Strandberg, 1999, Effect of statins on C-reactive protein in patients with coronary artery disease, Lancet, 353, 118, 10.1016/S0140-6736(05)76154-7
Grothusen, 2005, Combined effects of HMG-CoA-reductase inhibition and renin-angiotensin system blockade on experimental atherosclerosis, Atherosclerosis, 182, 57, 10.1016/j.atherosclerosis.2005.01.045
Pawlowski, 1983, Arachidonic acid metabolism by human monocytes. Studies with platelet-depleted cultures, J. Exp. Med., 158, 393, 10.1084/jem.158.2.393
Livak, 2001, Analysis of relative gene expression data using real-time quantitative PCR and the 2−ΔΔCT Method, Methods, 25, 402, 10.1006/meth.2001.1262
Satoh, 2008, Immune modulation: role of the inflammatory cytokine cascade in the failing human heart, Front. Biosci., 13, 6708, 10.2741/3183
Methe, 2005, Expansion of circulating Toll-like receptor 4-positive monocytes in patients with acute coronary syndrome, Circulation, 111, 2654, 10.1161/CIRCULATIONAHA.104.498865
Ishikawa, 2008, Local expression of Toll-like receptor 4 at the site of ruptured plaques in patients with acute myocardial infarction, Clin. Sci., 115, 133, 10.1042/CS20070379
Michelsen, 2004, Lack of Toll-like receptor 4 or myeloid differentiation factor 88 reduces atherosclerosis and alters plaque phenotype in mice deficient in apolipoprotein E, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 101, 10679, 10.1073/pnas.0403249101
Cai, 2005, Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus expresses an array of viral microRNAs in latently infected cells, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 102, 5570, 10.1073/pnas.0408192102
Bentwich, 2005, Identification of hundreds of conserved and nonconserved human microRNAs, Nat. Genet., 37, 766, 10.1038/ng1590
Liu, 2007, Toll-like receptors and immune regulation: their direct and indirect modulation on regulatory CD4+ CD25+ T cells, Immunology, 122, 149, 10.1111/j.1365-2567.2007.02651.x
Huang, 2004, IRAK1 serves as a novel regulator essential for lipopolysaccharide-induced interleukin-10 gene expression, J. Biol. Chem., 279, 51697, 10.1074/jbc.M410369200
Engel, 2009, The immunobiology of CD154–CD40–TRAF interactions in atherosclerosis, Semin. Immunol., 21, 308, 10.1016/j.smim.2009.06.004
Guo, 2010, miR-146a in PBMCs modulates Th1 function in patients with acute coronary syndrome, Immunol. Cell Biol., 88, 555, 10.1038/icb.2010.16
Schmieder, 2007, Renin-angiotensin system and cardiovascular risk, Lancet, 369, 1208, 10.1016/S0140-6736(07)60242-6
Ji, 2009, Angiotensin II induces inflammatory response partly via toll-like receptor 4-dependent signaling pathway in vascular smooth muscle cells, Cell. Physiol. Biochem., 265, 10.1159/000218173
Dandona, 2003, Angiotensin II receptor blocker valsartan suppresses reactive oxygen species generation in leukocytes, nuclear factor-κB, in mononuclear cells of normal subjects: evidence of an antiinflammatory action, J. Clin. Endocrinol. Metab., 88, 4496, 10.1210/jc.2002-021836
Catar, 2007, Low-density lipoproteins induce the renin-angiotensin system and their receptors in human endothelial cells, Horm. Metab. Res., 39, 801, 10.1055/s-2007-991158
Methe, 2005, Statins decrease Toll-like receptor 4 expression and downstream signaling in human CD14+ monocytes, Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 25, 1439, 10.1161/01.ATV.0000168410.44722.86
Edfeldt, 2002, Expression of toll-like receptors in human atherosclerotic lesions: a possible pathway for plaque activation, Circulation, 105, 1158, 10.1161/circ.105.10.1158
Xu, 2001, Toll-like receptor-4 is expressed by macrophages in murine and human lipid-rich atherosclerotic plaques and upregulated by oxidized LDL, Circulation, 104, 3103, 10.1161/hc5001.100631
Kobayashi, 1992, Crossover trial comparison of enalapril maleate and trichlormethiazide in the treatment of essential hypertension: emphasis on the quality of life, Intern. Med., 31, 165, 10.2169/internalmedicine.31.165