Nội dung được dịch bởi AI, chỉ mang tính chất tham khảo
Bằng chứng về một dòng tế bào tiền ác tính trong một mẫu sinh thiết da từ bệnh nhân mắc hội chứng gãy Nijmegen
Tóm tắt
Hội chứng gãy Nijmegen là một rối loạn di truyền gen lặn tự phát, đặc trưng bởi vi đầu nhỏ, suy giảm miễn dịch, độ nhạy cao với bức xạ X và có nguy cơ cao bị ung thư. Nibrin, sản phẩm của gen NBN, là một phần của phức hợp MRE11/RAD50 (MRN) tham gia vào việc sửa chữa các đoạn DNA bị đứt gãy (DSBs), và đóng vai trò quan trọng trong việc xử lý các đoạn DSBs trong sắp xếp lại gen miễn dịch, duy trì telomere, và tái tổ hợp trong giảm phân. Các nguyên bào sợi da NBS phát triển chậm trong nuôi cấy và nhanh chóng bước vào giai đoạn lão hóa. Ở đây, chúng tôi trình bày một phát hiện tình cờ. Các nguyên bào sợi da, được lấy từ một bệnh nhân NBS 9 tuổi, cho thấy một sự khảm của tế bào diploid bình thường (46,XY) và những tế bào có một chuyển vị phức tạp, không cân bằng. Karyotype bất thường đã được phân tích qua G-banding, lai gen so sánh, và vẽ toàn bộ nhiễm sắc thể. Các điểm đứt gãy chính xác của nhiễm sắc thể phái sinh đã được xác định bằng giải trình tự toàn bộ gen: 45,XY,der(6)(6pter→6q11.1::13q11→13q21.33::20q11.22→20qter),-13. Khu vực bị mất trên nhiễm sắc thể 6 chứa gần 1.400 gen và trên nhiễm sắc thể 13 có hơn 500 gen, khu vực sao chép trên nhiễm sắc thể 20 chứa khoảng 700 gen. Những chuyển vị không cân bằng như vậy thường không tương thích với sự sống còn của tế bào, ngoại trừ trong các tế bào ác tính. Tuy nhiên, các tế bào bất thường lại cho thấy tiềm năng nhân lên cao và thậm chí có thể được nhân đôi theo kiểu dòng đơn bào. Chiều dài telomere giảm đáng kể, hTERT không được biểu hiện. Các tế bào đã trải qua khoảng 50 lần gấp đôi quần thể cho đến khi chúng bước vào giai đoạn lão hóa. Chuẩn bị nhiễm sắc thể được thực hiện ngay trước khi lão hóa cho thấy các sự kết hợp telomere, phân chia tâm động sớm, nhân đôi nội bào và tế bào tứ bội, đứt gãy isochromatid và một loạt nhiễm sắc thể đánh dấu. Kiểm tra vị trí sinh thiết da 18 năm sau đó không phát hiện bằng chứng cho sự tăng trưởng bất thường. Các tế bào bất thường có lợi thế chọn lọc đáng kể in vitro. Do đó, thật hấp dẫn khi suy đoán rằng chuyển vị không cân bằng này có thể là yếu tố điều khiển chính của sự tăng trưởng tế bào ung thư.
Từ khóa
#hội chứng gãy Nijmegen #tế bào tiền ác tính #chuyển vị không cân bằng #nguyên bào sợi da #ung thưTài liệu tham khảo
Varon R, Vissinga C, Platzer M, Cerosaletti KM, Chrzanowska KH, Saar K, et al. Nibrin, a novel DNA double-strand break repair protein, is mutated in Nijmegen breakage syndrome. Cell. 1998;93(3):467–76. PubMed PMID: 9590180
Carney JP, Maser RS, Olivares H, Davis EM, Le Beau M, Yates JR 3rd, et al. The hMre11/hRad50 protein complex and Nijmegen breakage syndrome: linkage of double-strand break repair to the cellular DNA damage response. Cell. 1998;93(3):477–86. PubMed PMID: 9590181
Seemanova E, Varon R, Vejvalka J, Jarolim P, Seeman P, Chrzanowska KH, et al. The Slavic NBN founder mutation: a role for reproductive fitness. PLoS One. 2016;11(12):e0167984. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0167984. PubMed PMID: 27936167; PubMed Central PMCID: PMCPMC5148078
Demuth I, Digweed M. The clinical manifestation of a defective response to DNA double-strand breaks as exemplified by Nijmegen breakage syndrome. Oncogene. 2007;26(56):7792–8. https://doi.org/10.1038/sj.onc.1210876. PubMed PMID: 18066092
Chrzanowska KH, Gregorek H, Dembowska-Baginska B, Kalina MA, Digweed M. Nijmegen breakage syndrome (NBS). Orphanet J Rare Dis. 2012;7:13. https://doi.org/10.1186/1750-1172-7-13. PubMed PMID: 22373003; PubMed Central PMCID: PMCPMC3314554
Varon R, Demuth I, Chrzanowska KH. Nijmegen Breakage Syndrome. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, Wallace SE, LJH B, Mefford HC, et al., editors. GeneReviews(R). Seattle: University of Washington; 1993–2018.
Seemanova E, Jarolim P, Seeman P, Varon R, Digweed M, Swift M, et al. Cancer risk of heterozygotes with the NBN founder mutation. J Natl Cancer Inst. 2007;99(24):1875–80. https://doi.org/10.1093/jnci/djm251. PubMed PMID: 18073374
Gao P, Ma N, Li M, Tian QB, Liu DW. Functional variants in NBS1 and cancer risk: evidence from a meta-analysis of 60 publications with 111 individual studies. Mutagenesis. 2013;28(6):683–97. https://doi.org/10.1093/mutage/get048. PubMed PMID: 24113799
Komatsu K. NBS1 and multiple regulations of DNA damage response. J Radiat Res. 2016;57(Suppl 1):i11–i7. https://doi.org/10.1093/jrr/rrw031. PubMed PMID: 27068998; PubMed Central PMCID: PMCPMC4990113
Digweed M, Sperling K. Nijmegen breakage syndrome: clinical manifestation of defective response to DNA double-strand breaks. DNA Repair (Amst). 2004;3(8–9):1207–17. https://doi.org/10.1016/j.dnarep.2004.03.004. PubMed PMID: 15279809
Lamarche BJ, Orazio NI, Weitzman MD. The MRN complex in double-strand break repair and telomere maintenance. FEBS Lett. 2010;584(17):3682–95. https://doi.org/10.1016/j.febslet.2010.07.029. PubMed PMID: 20655309; PubMed Central PMCID: PMCPMC2946096
Stracker TH, Petrini JH. The MRE11 complex: starting from the ends. Nat Rev Mol Cell Biol. 2011;12(2):90–103. https://doi.org/10.1038/nrm3047. PubMed PMID: 21252998; PubMed Central PMCID: PMCPMC3905242
Mlody B, Wruck W, Martins S, Sperling K, Adjaye J. Nijmegen breakage syndrome fibroblasts and iPSCs: cellular models for uncovering disease-associated signaling pathways and establishing a screening platform for anti-oxidants. Sci Rep. 2017;7(1):7516. https://doi.org/10.1038/s41598-017-07905-2. PubMed PMID: 28790359; PubMed Central PMCID: PMCPMC5548734
Halevy T, Akov S, Bohndorf M, Mlody B, Adjaye J, Benvenisty N, et al. Chromosomal instability and molecular defects in induced Pluripotent stem cells from Nijmegen breakage syndrome patients. Cell Rep. 2016;16(9):2499–511. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2016.07.071. PubMed PMID: 27545893
Kalitsis P, Earle E, Vissel B, Shaffer LG, Choo KH. A chromosome 13-specific human satellite I DNA subfamily with minor presence on chromosome 21: further studies on Robertsonian translocations. Genomics. 1993;16(1):104–12. https://doi.org/10.1006/geno.1993.1147. PubMed PMID: 8486347
Habib R. Analysis of telomere length in patients with chromosomal instability syndromes, particularly Nijmegen breakage syndrome (NBS) and its mouse model by complementary technologies [dissertation]: Free University Berlin; 2012. http://www.diss.fu-berlin.de/diss/receive/FUDISS_thesis_000000038521?lang=en.
Bunting SF, Nussenzweig A. End-joining, translocations and cancer. Nat Rev Cancer. 2013;13(7):443–54. https://doi.org/10.1038/nrc3537. PubMed PMID: 23760025
Wang JH. Mechanisms and impacts of chromosomal translocations in cancers. Front Med. 2012;6(3):263–74. https://doi.org/10.1007/s11684-012-0215-5. PubMed PMID: 22865120
Pellestor F, Anahory T, Lefort G, Puechberty J, Liehr T, Hedon B, et al. Complex chromosomal rearrangements: origin and meiotic behavior. Hum Reprod Update. 2011;17(4):476–94. https://doi.org/10.1093/humupd/dmr010. PubMed PMID: 21486858
Shrivastav M, De Haro LP, Nickoloff JA. Regulation of DNA double-strand break repair pathway choice. Cell Res. 2008;18(1):134–47. https://doi.org/10.1038/cr.2007.111. PubMed PMID: 18157161
Kong CM, Lee XW, Wang X. Telomere shortening in human diseases. FEBS J. 2013;280(14):3180–93. https://doi.org/10.1111/febs.12326. PubMed PMID: 23647631
De Angelis PM, Stokke T, Beigi M, Flatberg G, Enger M, Haug K, et al. Chromosomal 20q gain in the DNA diploid component of aneuploid colorectal carcinomas. Int J Cancer. 2007;120(12):2734–8. https://doi.org/10.1002/ijc.22537. PubMed PMID: 17354231
Baudis M. Genomic imbalances in 5918 malignant epithelial tumors: an explorative meta-analysis of chromosomal CGH data. BMC Cancer. 2007;7:226. https://doi.org/10.1186/1471-2407-7-226. PubMed PMID: 18088415; PubMed Central PMCID: PMCPMC2225423
Noutomi Y, Oga A, Uchida K, Okafuji M, Ita M, Kawauchi S, et al. Comparative genomic hybridization reveals genetic progression of oral squamous cell carcinoma from dysplasia via two different tumourigenic pathways. J Pathol. 2006;210(1):67–74. https://doi.org/10.1002/path.2015. PubMed PMID: 16767698
Biswas AK, Johnson DG. Transcriptional and nontranscriptional functions of E2F1 in response to DNA damage. Cancer Res. 2012;72(1):13–7. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-11-2196. PubMed PMID: 22180494; PubMed Central PMCID: PMCPMC3563329
Hoyo C, Murphy SK, Schildkraut JM, Vidal AC, Skaar D, Millikan RC, et al. IGF2R genetic variants, circulating IGF2 concentrations and colon cancer risk in African Americans and whites. Dis Markers. 2012;32(2):133–41. https://doi.org/10.3233/DMA-2011-0865. PubMed PMID: 22377707; PubMed Central PMCID: PMCPMC3751395
Stumm M, Neubauer S, Keindorff S, Wegner RD, Wieacker P, Sauer R. High frequency of spontaneous translocations revealed by FISH in cells from patients with the cancer-prone syndromes ataxia telangiectasia and Nijmegen breakage syndrome. Cytogenet Cell Genet. 2001;92(3–4):186–91. https://doi.org/10.1159/000056900. PubMed PMID: 11435685
Tonnies H, Stumm M, Wegner RD, Chudoba I, Kalscheuer V, Neitzel H. Comparative genomic hybridization based strategy for the analysis of different chromosome imbalances detected in conventional cytogenetic diagnostics. Cytogenet Cell Genet. 2001;93(3–4):188–94. 56983. PubMed PMID: 11528111
Perner S, Bruderlein S, Hasel C, Waibel I, Holdenried A, Ciloglu N, et al. Quantifying telomere lengths of human individual chromosome arms by centromere-calibrated fluorescence in situ hybridization and digital imaging. Am J Pathol. 2003;163(5):1751–6. https://doi.org/10.1016/S0002-9440(10)63534-1. PubMed PMID: 14578175; PubMed Central PMCID: PMCPMC1892442