Nội dung được dịch bởi AI, chỉ mang tính chất tham khảo
Đánh giá một chất đối kháng CXCR4 trong mô hình chuột xenograft của ung thư vú viêm
Tóm tắt
Tín hiệu CXCL12/CXCR4, đóng vai trò quan trọng trong việc định vị tế bào ung thư đến phổi, xương và các cơ quan khác, là một mục tiêu điều trị hứa hẹn. Mục tiêu của chúng tôi là xác định xem một chất đối kháng peptide của CXCR4 có giảm tăng trưởng khối u nguyên phát và/hoặc di căn trong một mô hình chuột tiền lâm sàng của ung thư vú viêm hay không. Chúng tôi đã cải tiến một mô hình ung thư vú viêm hiện có cho nghiên cứu này bằng cách đưa gen luciferase vào các tế bào SUM149 và theo dõi các tế bào này trong chuột bằng phương pháp hình ảnh và xét nghiệm luciferase. Chúng tôi đã cấy ghép 2 x 106 tế bào SUM49-Luc cùng với matrigel vào vùng mỡ vú ngực bên trái của chuột nude để tạo ra các khối u. Mô hình chuột của chúng tôi thể hiện các đặc điểm quan trọng của ung thư vú viêm, cụ thể là, bệnh tại chỗ hung hãn, di căn tại chỗ và di căn xa. Để đánh giá hiệu quả của chất đối kháng CXCR4 CTCE-9908, sử dụng riêng hoặc kết hợp với paclitaxel, chúng tôi đã điều trị các nhóm mười chuột với CTCE-9908 (25 mg/kg, tiêm dưới da 5 ngày/tuần), peptide đối chứng SC-9908, paclitaxel (10 mg/kg, tiêm dưới da hai lần một tuần), và CTCE-9908 cùng paclitaxel đồng thời. Chúng tôi đã đánh giá tất cả các con chuột hàng tuần bằng hình ảnh luciferase toàn thân để định lượng gánh nặng khối u nguyên phát tương đối và di căn xa. Vào cuối thí nghiệm, chúng tôi đã định lượng khối u nguyên phát theo trọng lượng và di căn phổi thông qua xét nghiệm hoạt tính luciferase trên lysate mô. Paclitaxel, một loại hóa trị liệu đã được biết đến, đã ức chế sự tăng trưởng khối u nguyên phát trong mô hình của chúng tôi (P < 0.05). CTCE-9908 không ức chế đáng kể sự tăng trưởng khối u nguyên phát hoặc di căn phổi so với các nhóm đối chứng, không có hoặc có paclitaxel (P > 0.05). Tuy nhiên, CTCE-9908 như một liệu pháp đơn lẻ đã ức chế di căn đặc hiệu đến chân (P < 0.05 theo kiểm định chi-squared và theo kiểm định t hai mẫu).
Từ khóa
#CXCL12 #CXCR4 #ung thư vú viêm #chất đối kháng #di căn #mô hình chuộtTài liệu tham khảo
Hance KW, Anderson WF, Devesa SS, Young HA, Levine PH (2005) Trends in inflammatory breast carcinoma incidence and survival: the surveillance, epidemiology, and end results program at the National Cancer Institute. J Natl Cancer Inst 97(13):966–975
Wu M, Merajver SD (2005–2006) Molecular biology of inflammatory breast cancer: applications to diagnosis, prognosis, and therapy. Breast Dis 22(1):25–34
Woodward WA, Cristofanilli M (2009) Inflammatory breast cancer. Semin Radiat Oncol 19(4):256–265
Huang EH, Singh B, Cristofanilli M, Gelovani J, Wei C, Vincent L, Cook KR, Lucci A (2009) A CXCR4 antagonist CTCE-9908 inhibits primary tumor growth and metastasis of breast cancer. J Surg Res 155(2):231–236
Muller A, Homey B, Soto H, Ge N, Catron D, Buchanan ME, McClanahan T, Murphy E, Yuan W, Wagner SN, Barrera JL, Mohar A, Verastegui E, Zlotnik A (2001) Involvement of chemokine receptors in breast cancer metastasis. Nature 410(6824):50–56
Fernandis AZ, Prasad A, Band H, Klosel R, Ganju RK (2004) Regulation of CXCR4-mediated chemotaxis and chemoinvasion of breast cancer cells. Oncogene 23(1):157–167
Murphy PM (2001) Chemokines and the molecular basis of cancer metastasis. N Engl J Med 345(11):833–835
Luker KE, Luker GD (2006) Functions of CXCL12 and CXCR4 in breast cancer. Cancer Lett 238(1):30–41
Singh B, Berry JA, Vincent LE, Lucci A (2006) Involvement of IL-8 in COX-2 mediated bone metastases from breast cancer. J Surg Res 134(1):44–51
Singh B, Berry JA, Shoher A, Ayers GD, Wei C, Lucci A (2007) COX-2 involvement in breast cancer metastasis to bone. Oncogene 26(26):3789–3796
Pan Q, Bao LW, Merajver SD (2003) Tetrathiomolybdate inhibits angiogenesis and metastasis through suppression of the NFkappaB signaling cascade. Mol Cancer Res 1(10):701–706
Kang Y, Siegel PM, Shu W, Drobnjak M, Kakonen SM, Cordon-Cardo C, Guise TA, Massague J (2003) A multigenic program mediating breast cancer metastasis to bone. Cancer Cell 3(6):537–549
Minn AJ, Gupta GP, Siegel PM, Bos PD, Shu W, Giri DD, Viale A, Olshen AB, Gerald WL, Massague J (2005) Genes that mediate breast cancer metastasis to lung. Nature 436(7050):518–524
Zhang D, Lafortune TA, Krishnamurthy S, Esteva FJ, Cristofanilli M, Liu P, Lucci A, Singh B, Hung MC, Hortobagyi GN, Ueno NT (2009) Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor reverses mesenchymal to epithelial phenotype and inhibits metastasis in inflammatory breast cancer. Clin Cancer Res 15(21):6639–6648
Allinen M, Beroukhim R, Cai L, Brennan C, Lahti-Domenici J, Huang H, Porter D, Hu M, Chin L, Richardson A, Schnitt S, Sellers WR, Polyak K (2004) Molecular characterization of the tumor microenvironment in breast cancer. Cancer Cell 6(1):17–32
Orimo A, Gupta PB, Sgroi DC, Arenzana-Seisdedos F, Delaunay T, Naeem R, Carey VJ, Richardson AL, Weinberg RA (2005) Stromal fibroblasts present in invasive human breast carcinomas promote tumor growth and angiogenesis through elevated SDF-1/CXCL12 secretion. Cell 121(3):335–348
Smith MCP, Luker KE, Garbow JR, Prior JL, Jackson E, Piwnica-Worms D, Luker GD (2004) CXCR4 regulates growth of both primary and metastatic breast cancer. Cancer Res 64(23):8604–8612
Lapteva N, Yang A, Sanders DE, Strube RW, Chen SY (2005) CXCR4 knockdown by small interfering RNA abrogates breast tumor growth in vivo. Cancer Gene Ther 12(1):84–90
Richert MM, Vaidya KS, Mills CN, Wong D, Korz W, Hurst DR, Welch DR (2009) Inhibition of CXCR4 by CTCE-9908 inhibits breast cancer metastasis to lung and bone. Oncol Rep 21(3):761–767
Porvasnik S, Sakamoto N, Kusmartsev S, Eruslanov E, Kim WJ, Cao W, Urbanek C, Wong D, Goodison S, Rosser CJ (2009) Effects of CXCR4 antagonist CTCE-9908 on prostate tumor growth. Prostate 69(13):1460–1469
Kwong J, Kulbe H, Wong D, Chakravarty P, Balkwill F (2009) An antagonist of the chemokine receptor CXCR4 induces mitotic catastrophe in ovarian cancer cells. Mol Cancer Ther 8(7):1893–1905
Kim SY, Lee CH, Midura BV, Yeung C, Mendoza A, Hong SH, Ren L, Wong D, Korz W, Merzouk A, Salari H, Zhang H, Hwang ST, Khanna C, Helman LJ (2008) Inhibition of the CXCR4/CXCL12 chemokine pathway reduces the development of murine pulmonary metastases. Clin Exp Metast 25(3):201–211
Kavsak PA, Henderson M, Moretto P, Hirte H, Evans K, Wong D, Korz W, Hotte SJ (2009) Biochip arrays for the discovery of a biomarker surrogate in a phase I/II study assessing a novel anti-metastasis agent. Clin Biochem 42(10–11):1162–1165
Cabioglu N, Gong Y, Islam R, Broglio KR, Sneige N, Sahin A, Gonzalez-Angulo AM, Morandi P, Bucana C, Hortobagyi GN, Cristofanilli M (2007) Expression of growth factor and chemokine receptors: new insights in the biology of inflammatory breast cancer. Ann Oncol 18(6):1021–1029
Cabioglu N, Sahin A, Doucet M, Yavuz E, Igci A, Yildirim E, Aktas E, Bilgic S, Kiran B, Deniz G, Price JE (2005) Chemokine receptor CXCR4 expression in breast cancer as a potential predictive marker of isolated tumor cells in bone marrow. Clin Exp Metast 22(1):39–46
Gonzalez-Angulo AM, Hennessy BT, Broglio K, Meric-Bernstam F, Cristofanilli M, Giordano SH, Buchholz TA, Sahin A, Singletary SE, Buzdar AU, Hortobágyi GN (2007) Trends for inflammatory breast cancer: is survival improving? Oncologist 12(8):904–912
Enderling H, Hlatky L, Hahnfeldt P (2009) Migration rules: tumours are conglomerates of self-metastases. Br J Cancer 100(12):1917–1925
Vermeulen PB, Van Laere SJ, Dirix LY (2009) Inflammatory breast carcinoma as a model of accelerated self-metastatic expansion by intravascular growth. Br J Cancer 101(6):1028–1029 author reply 1030
Norton L, Massague J (2006) Is cancer a disease of self-seeding? Nat Med 12(8):875–878