Etomoxir điều chỉnh sự biệt hóa của tế bào dòng tinh trùng nam bằng cách giảm cụ thể mức độ H3K27ac

BMC Developmental Biology - Tập 21 Số 1 - 2021
Yushan Xu1, Jue Xie1
1Department of Blood Transfusion, The First Affiliated Hospital, College of Medicine, Zhejiang University, Hangzhou, 310003, China

Tóm tắt

Tóm tắt Nền tảng Quá trình oxy hóa axit béo đóng một vai trò quan trọng trong nhiều hệ thống cơ quan phát triển và trưởng thành. Tuy nhiên, vai trò của con đường chuyển hóa này trong các giai đoạn khác nhau của sự phát triển tinh hoàn vẫn chưa được biết đến. Ở đây, chúng tôi làm rõ các cơ chế thông qua đó quá trình oxy hóa axit béo điều chỉnh sự duy trì và biệt hóa của tế bào gonocyte và tế bào gốc tinh nguyên. Kết quả Trong giai đoạn E13.5-E15.5, các tế bào dòng tinh trùng nam dần dần bước vào giai đoạn ngừng phân chia, trong khi đó, sự biểu hiện của CPT1A, một enzyme giới hạn tốc độ cho quá trình oxy hóa axit béo, dần tăng lên. Do đó, chúng tôi đã điều trị chuột mang thai (E13.5 đến E15.5) bằng etomoxir, một chất ức chế CPT1A. Chuột được điều trị bằng etomoxir không cho thấy sự khác biệt về hình thái phôi; tuy nhiên, các gonocyte nam được điều trị bằng etomoxir đã thoát khỏi ngừng phân chia và các tế bào trong tuyến sinh dục trải qua quá trình chết tế bào. Ngoài ra, chuột được điều trị bằng etomoxir ở P7 cho thấy sự định cư của các tinh nguyên bị suy giảm và gia tăng sự chết tế bào. Chúng tôi đã chứng minh thêm rằng việc ức chế quá trình oxy hóa axit béo trong tuyến sinh dục liên quan đến các sự kiện biệt hóa gonocyte và sự sửa đổi histone H3K27ac. Kết luận Việc ức chế quá trình oxy hóa axit béo có thể làm giảm cụ thể mức độ H3K27ac trong vùng bìu sinh sản, điều này có thể là nguyên nhân dẫn đến sự giảm điều hòa biểu hiện gen biệt hóa nam đặc hiệu, cuối cùng dẫn đến việc các tế bào nguyên sinh dòng giống nam xuất hiện khỏi tình trạng ngừng phân chia. Công trình của chúng tôi khám phá việc lập trình lại trao đổi chất trong quá trình phát triển tuyến sinh dục nam, cho thấy rằng nó đóng một vai trò quan trọng trong việc duy trì các tế bào gonocyte trong trạng thái biệt hóa và không hoạt động trong quá trình phát triển tinh hoàn ở thai nhi.

Từ khóa


Tài liệu tham khảo

Ewen KA, Koopman P. Mouse germ cell development: from specification to sex determination. Mol Cell Endocrinol. 2010;323(1):76–93.

Yildirim E, Aksoy S, Onel T, Yaba A. Gonadal development and sex determination in mouse. Reprod Biol. 2020;20(2):115–26.

Kumar DL, DeFalco T. Of mice and men: in vivo and in vitro studies of primordial germ cell specification. Semin Reprod Med. 2017;35(2):139–46.

Skakkebaek NE, Rajpert-De Meyts E, Jørgensen N, Carlsen E, Petersen PM, Giwercman A, Andersen AG, Jensen TK, Andersson AM, Müller J. Germ cell cancer and disorders of spermatogenesis: an environmental connection? APMIS. 1998;106(1):3–11 discussion 12.

Tourne M, Radulescu C, Allory Y. Testicular germ cell tumors: Histopathological and molecular features. Bull Cancer. 2019;106(4):328–41.

Rossitto M, Philibert P, Poulat F, Boizet-Bonhoure B. Molecular events and signalling pathways of male germ cell differentiation in mouse. Semin Cell Dev Biol. 2015;45:84–93.

MacLean G, Li H, Metzger D, Chambon P, Petkovich M. Apoptotic extinction of germ cells in testes of Cyp26b1 knockout mice. Endocrinology. 2007;148(10):4560–7.

Suzuki A, Tsuda M, Saga Y. Functional redundancy among Nanos proteins and a distinct role of Nanos2 during male germ cell development. Development (Cambridge, England). 2007;134(1):77–83.

Bowles J, Feng CW, Spiller C, Davidson TL, Jackson A, Koopman P. FGF9 suppresses meiosis and promotes male germ cell fate in mice. Dev Cell. 2010;19(3):440–9.

DiNapoli L, Batchvarov J, Capel B. FGF9 promotes survival of germ cells in the fetal testis. Development (Cambridge, England). 2006;133(8):1519–27.

Yu P, Wilhelm K, Dubrac A, Tung JK, Alves TC, Fang JS, Xie Y, Zhu J, Chen Z, De Smet F, et al. FGF-dependent metabolic control of vascular development. Nature. 2017;545(7653):224–8.

Wong BW, Wang X, Zecchin A, Thienpont B, Cornelissen I, Kalucka J, Garcia-Caballero M, Missiaen R, Huang H, Bruning U, et al. The role of fatty acid beta-oxidation in lymphangiogenesis. Nature. 2017;542(7639):49–54.

Xiong J, Kawagishi H, Yan Y, Liu J, Wells QS, Edmunds LR, Fergusson MM, Yu ZX, Rovira II, Brittain EL, et al. A metabolic basis for endothelial-to-mesenchymal transition. Mol Cell. 2018;69(4):689–698.e687.

Teng H, Sui X, Zhou C, Shen C, Yang Y, Zhang P, Guo X, Huo R. Fatty acid degradation plays an essential role in proliferation of mouse female primordial germ cells via the p53-dependent cell cycle regulation. Cell Cycle (Georgetown, Tex). 2016;15(3):425–31.

Buck MD, O'Sullivan D, Klein Geltink RI, Curtis JD, Chang CH, Sanin DE, Qiu J, Kretz O, Braas D, van der Windt GJ, et al. Mitochondrial dynamics controls T cell fate through metabolic programming. Cell. 2016;166(1):63–76.

Ng JH, Kumar V, Muratani M, Kraus P, Yeo JC, Yaw LP, Xue K, Lufkin T, Prabhakar S, Ng HH. In vivo epigenomic profiling of germ cells reveals germ cell molecular signatures. Dev Cell. 2013;24(3):324–33.

Houten SM, Violante S, Ventura FV, Wanders RJ. The biochemistry and physiology of mitochondrial fatty acid beta-oxidation and its genetic disorders. Annu Rev Physiol. 2016;78:23–44.

Chen HH, Welling M, Bloch DB, Munoz J, Mientjes E, Chen X, Tramp C, Wu J, Yabuuchi A, Chou YF, et al. DAZL limits pluripotency, differentiation, and apoptosis in developing primordial germ cells. Stem Cell Rep. 2014;3(5):892–904.

McFarlane RJ, Wakeman JA. Meiosis-like functions in Oncogenesis: a new view of Cancer. Cancer Res. 2017;77(21):5712–6.

Jorgensen A, Nielsen JE, Almstrup K, Toft BG, Petersen BL, Rajpert-De Meyts E. Dysregulation of the mitosis-meiosis switch in testicular carcinoma in situ. J Pathol. 2013;229(4):588–98.

Bernstein BE, Mikkelsen TS, Xie X, Kamal M, Huebert DJ, Cuff J, Fry B, Meissner A, Wernig M, Plath K, et al. A bivalent chromatin structure marks key developmental genes in embryonic stem cells. Cell. 2006;125(2):315–26.

Yao CH, Liu GY, Wang R, Moon SH, Gross RW, Patti GJ. Identifying off-target effects of etomoxir reveals that carnitine palmitoyltransferase I is essential for cancer cell proliferation independent of beta-oxidation. PLoS Biol. 2018;16(3):e2003782.

Divakaruni AS, Hsieh WY, Minarrieta L, Duong TN, Kim KKO, Desousa BR, Andreyev AY, Bowman CE, Caradonna K, Dranka BP, et al. Etomoxir inhibits macrophage polarization by disrupting CoA homeostasis. Cell Metab. 2018;28(3):490–503.e497.

Ceccarelli SM, Chomienne O, Gubler M, Arduini A. Carnitine palmitoyltransferase (CPT) modulators: a medicinal chemistry perspective on 35 years of research. J Med Chem. 2011;54(9):3109–52.

Agius L, Meredith EJ, Sherratt HS. Stereospecificity of the inhibition by etomoxir of fatty acid and cholesterol synthesis in isolated rat hepatocytes. Biochem Pharmacol. 1991;42(9):1717–20.

Wong CH, Cheng CY. The blood-testis barrier: its biology, regulation, and physiological role in spermatogenesis. Curr Top Dev Biol. 2005;71:263–96.

Chen SR, Tang JX, Cheng JM, Li J, Jin C, Li XY, Deng SL, Zhang Y, Wang XX, Liu YX. Loss of Gata4 in Sertoli cells impairs the spermatogonial stem cell niche and causes germ cell exhaustion by attenuating chemokine signaling. Oncotarget. 2015;6(35):37012–27.

Thông tin
Thông tin xuất bản

BMC Developmental Biology

Tập 21 Số 1

Thông tin tác giả