Tiêu diệt các tế bào dòng B và thoái lui khối u lympho ở một bệnh nhân được điều trị bằng tế bào T tự thân được kỹ thuật gen để nhận diện CD19

Blood - Tập 116 - Trang 4099-4102 - 2010
James N. Kochenderfer1, Wyndham H. Wilson2, John E. Janik2, Mark E. Dudley1, Maryalice Stetler-Stevenson3, Steven A. Feldman1, Irina Maric4, Mark Raffeld3, Debbie-Ann N. Nathan1, Brock J. Lanier1, Richard A. Morgan1, Steven A. Rosenberg1
1Surgery Branch, National Cancer Institute, Bethesda, MD
2Metabolism Branch, and National Cancer Institute, Bethesda, MD
3Laboratory of Pathology, National Cancer Institute, Bethesda, MD; and
4Department of Laboratory Medicine, Clinical Center, National Institutes of Health, Bethesda, MD

Tóm tắt

Tóm tắtChuyển giao tế bào T đã được biến đổi gen là một phương pháp hấp dẫn để tạo ra các phản ứng miễn dịch chống u. Chúng tôi đã điều trị cho một bệnh nhân bị lymphoma nang tiến triển bằng cách áp dụng một phác đồ hóa trị chuẩn bị theo sau là các tế bào T tự thân được kỹ thuật gen để biểu hiện thụ thể kháng nguyên giả chimera (CAR) nhận diện kháng nguyên B-cell CD19. Khối u lympho của bệnh nhân đã thuyên giảm một cách rõ rệt, và các tiền tố B-cell đã bị loại bỏ chọn lọc khỏi tuỷ xương của bệnh nhân sau khi truyền các tế bào T được truyền gen anti–CD19-CAR. Các tế bào B trong máu không còn ít nhất trong 39 tuần sau khi truyền các tế bào T anti–CD19-CAR mặc dù các chỉ số tế bào máu khác đã phục hồi nhanh chóng. Nhất quán với việc tiêu diệt các tế bào dòng B, các immunoglobulin trong huyết thanh đã giảm xuống mức rất thấp sau điều trị. Sự loại bỏ kéo dài và chọn lọc các tế bào dòng B không thể được quy cho hóa trị mà bệnh nhân đã nhận và cho thấy sự tiêu diệt đặc hiệu kháng nguyên của các tế bào dòng B. Chuyển giao tế bào T biểu hiện anti–CD19-CAR là một phương pháp mới hứa hẹn cho việc điều trị các khối u ác tính dòng B. Nghiên cứu này được đăng ký tại www.clinicaltrials.gov với mã #NCT00924326.

Từ khóa

#tế bào T #lympho #CD19 #chuyển giao tế bào #hóa trị #CAR

Tài liệu tham khảo

Eshhar, 1993, Specific activation and targeting of cytotoxic lymphocytes through chimeric single chains consisting of antibody-binding domains and the gamma or zeta subunits of the immunoglobulin and T-cell receptors., Proc Natl Acad Sci U S A, 90, 720, 10.1073/pnas.90.2.720 Kershaw, 2005, Supernatural T cells: genetic modification of T cells for cancer therapy., Nat Rev, 5, 928 Irving, 1991, The cytoplasmic domain of the T cell receptor zeta chain is sufficient to couple to receptor-associated signal transduction pathways., Cell, 64, 891, 10.1016/0092-8674(91)90314-O Sadelain, 2009, The promise and potential pitfalls of chimeric antigen receptors., Curr Opin Immunol, 21, 215, 10.1016/j.coi.2009.02.009 Vera, 2009, Immunotherapy of human cancers using gene modified T lymphocytes., Curr Gene Ther, 9, 396, 10.2174/156652309789753338 Kowolik, 2006, CD28 costimulation provided through a CD19-specific chimeric antigen receptor enhances in vivo persistence and antitumor efficacy of adoptively transferred T cells., Cancer Res, 66, 10995, 10.1158/0008-5472.CAN-06-0160 Kochenderfer, 2009, Construction and preclinical evaluation of an anti-CD19 chimeric antigen receptor., J Immunother, 32, 689, 10.1097/CJI.0b013e3181ac6138 Lamers, 2007, Gene-modified T cells for adoptive immunotherapy of renal cell cancer maintain transgene-specific immune functions in vivo., Cancer Immunol Immunother, 56, 1875, 10.1007/s00262-007-0330-3 Hwu, 1995, In vivo antitumor activity of T cells redirected with chimeric antibody/T-cell receptor genes., Cancer Res, 55, 3369 Brentjens, 2003, Eradication of systemic B-cell tumors by genetically targeted human T lymphocytes co-stimulated by CD80 and interleukin-15., Nat Med, 9, 279, 10.1038/nm827 Till, 2008, Adoptive immunotherapy for indolent non-Hodgkin lymphoma and mantle cell lymphoma using genetically modified autologous CD20-specific T cells., Blood, 112, 2261, 10.1182/blood-2007-12-128843 Pule, 2008, Virus-specific T cells engineered to coexpress tumor-specific receptors: persistence and antitumor activity in individuals with neuroblastoma., Nat Med, 14, 1264, 10.1038/nm.1882 Milone, 2009, Chimeric receptors containing CD137 signal transduction domains mediate enhanced survival of T cells and increased antileukemic efficacy in vivo., Mol Ther, 17, 1453, 10.1038/mt.2009.83 Brentjens, 2010, Treatment of chronic lymphocytic leukemia with genetically targeted autologous T cells: a case report of an unforeseen adverse event in a phase I clinical trial., Mol Ther, 18, 666, 10.1038/mt.2010.31 Jensen, 2010, Antitransgene rejection responses contribute to attenuated persistence of adoptively transferred CD20/CD19-specific chimeric antigen receptor redirected T cells in humans., Biol Blood Marrow Transplant, 16, 1245, 10.1016/j.bbmt.2010.03.014 Nadler, 1983, B4, a human B lymphocyte-associated antigen expressed on normal, mitogen-activated, and malignant B lymphocytes., J Immunol, 131, 244, 10.4049/jimmunol.131.1.244 Pontvert-Delucq, 1993, Characterization and functional analysis of adult human bone marrow cell subsets in relation to B-lymphoid development., Blood, 82, 417, 10.1182/blood.V82.2.417.417 Uckun, 1988, Detailed studies on expression and function of CD19 surface determinant by using B43 monoclonal antibody and the clinical potential of anti-CD19 immunotoxins., Blood, 71, 13, 10.1182/blood.V71.1.13.13 Harada, 1993, Phenotypic difference of normal plasma cells from mature myeloma cells., Blood, 81, 2658, 10.1182/blood.V81.10.2658.2658 Johnson, 2009, Gene therapy with human and mouse T-cell receptors mediates cancer regression and targets normal tissues expressing cognate antigen., Blood, 114, 535, 10.1182/blood-2009-03-211714 van Lochem, 2004, Immunophenotypic differentiation patterns of normal hematopoiesis in human bone marrow: reference patterns for age-related changes and disease-induced shifts., Cytometry B Clin Cytom, 60, 1, 10.1002/cyto.b.20008 Lucio, 1999, Flow cytometric analysis of normal B cell differentiation: a frame of reference for the detection of minimal residual disease in precursor-B-ALL., Leukemia, 13, 419, 10.1038/sj.leu.2401279 Kawakami, 1994, Identification of a human melanoma antigen recognized by tumor-infiltrating lymphocytes associated with in vivo tumor rejection., Proc Natl Acad Sci U S A, 91, 6458, 10.1073/pnas.91.14.6458 Chen, 1997, A testicular antigen aberrantly expressed in human cancers detected by autologous antibody screening., Proc Natl Acad Sci U S A, 94, 1914, 10.1073/pnas.94.5.1914 Blom, 2006, Development of human lymphoid cells., Annu Rev Immunol, 24, 287, 10.1146/annurev.immunol.24.021605.090612