Nội dung được dịch bởi AI, chỉ mang tính chất tham khảo
Sự tăng cường miễn dịch trong mô hình chuột ung thư glioma ác tính được trung gian bởi chế độ ăn ketogenic điều trị
Tóm tắt
Glioblastoma multiforme là một loại khối u não rất ác tính có tiên lượng kém, và các tiến bộ về điều trị chỉ mang lại những cải thiện nhỏ về sống còn. Chúng tôi và những người khác đã chỉ ra trước đây rằng chế độ ăn ketogenic điều trị (KD) kéo dài sự sống ở các mô hình chuột glioma, được giải thích bởi cả việc ức chế trực tiếp sự phát triển của khối u và giảm bớt các điều kiện viêm nhiễm trong vi mô. Mục tiêu của nghiên cứu này là đánh giá các tác động của KD đối với phản ứng miễn dịch phản ứng của glioma. Mô hình chuột GL261-Luc2 được tiêm trong não của glioma đã được sử dụng để điều tra tác động của KD lên phản ứng miễn dịch đặc hiệu khối u. Các tế bào T CD8+ xâm nhập khối u, tế bào T CD4+ và tế bào tiêu diệt tự nhiên (NK) đã được phân tích bằng phương pháp phân tích dòng. Sự biểu hiện của các thụ thể ức chế miễn dịch protein 4 liên kết tế bào T độc (CTLA-4) và protein chết có lập trình 1 (PD-1) trên tế bào T CD8+ cũng đã được phân tích bằng phương pháp phân tích dòng. Phân tích sản xuất cytokine nội bào đã được sử dụng để xác định sản xuất IFN, IL-2 và IFN- trong các tế bào T CD8+ xâm nhập khối u và tế bào NK, cũng như sản xuất IL-10 bởi các tế bào T điều hòa. Chúng tôi chứng minh rằng chuột được cho ăn KD có phản ứng miễn dịch bẩm sinh và miễn dịch thích nghi đối với khối u gia tăng, bao gồm sản xuất cytokine tăng lên và sự tiêu diệt tế bào qua các tế bào T CD8+ phản ứng với khối u. Thêm vào đó, chúng tôi thấy rằng chuột duy trì chế độ KD có sự xâm nhập CD4 tăng lên, trong khi số lượng tế bào điều hòa T vẫn nhất quán. Cuối cùng, chuột được cho ăn KD có sự giảm đáng kể trong biểu hiện thụ thể ức chế miễn dịch cũng như giảm biểu hiện ligand ức chế trên các tế bào glioma. KD có thể hoạt động một phần như một chất bổ trợ miễn dịch, tăng cường phản ứng miễn dịch phản ứng khối u trong vi môi trường bằng cách giảm bớt sự ức chế miễn dịch. Bằng chứng này gợi ý rằng KD làm tăng phản ứng miễn dịch phản ứng đối với khối u, và có thể có ý nghĩa trong các phương pháp điều trị kết hợp.
Từ khóa
Tài liệu tham khảo
Weller M, Cloughesy T, Perry JR, Wick W. Standards of care for treatment of recurrent glioblastoma--are we there yet? Neuro Oncol. 2013;15:4–27.
Olar A, Aldape KD. Using the molecular classification of glioblastoma to inform personalized treatment. J Pathol. 2014;232:165–77.
Woolf EC, Scheck AC. The ketogenic diet for the treatment of malignant glioma. J Lipid Res. 2015;56:5–10.
Neal EG, Chaffe H, Schwartz RH, Lawson MS, Edwards N, Fitzsimmons G, et al. The ketogenic diet for the treatment of childhood epilepsy: a randomised controlled trial. Lancet Neurol. 2008;7:500–6.
Stafford P, Abdelwahab MG, Kim DY, Preul MC, Rho JM, Scheck AC. The ketogenic diet reverses gene expression patterns and reduces reactive oxygen species levels when used as an adjuvant therapy for glioma. Nutr Metab (Lond). 2010;7:74.
Abdelwahab MG, Fenton KE, Preul MC, Rho JM, Lynch A, Stafford P, et al. The ketogenic diet is an effective adjuvant to radiation therapy for the treatment of malignant glioma. PLoS One. 2012;7:e36197.
Zhou W, Mukherjee P, Kiebish MA, Markis WT, Mantis JG, Seyfried TN. The calorically restricted ketogenic diet, an effective alternative therapy for malignant brain cancer. Nutr Metab (Lond). 2007;4:5.
Seyfried TN, Flores R, Poff AM, D'Agostino DP, Mukherjee P. Metabolic therapy: a new paradigm for managing malignant brain cancer. Cancer Lett. 2015;356:289–300.
Woolf EC, Curley KL, Liu Q, Turner GH, Charlton JA, Preul MC, et al. The Ketogenic Diet Alters the Hypoxic Response and Affects Expression of Proteins Associated with Angiogenesis, Invasive Potential and Vascular Permeability in a Mouse Glioma Model. PLoS One. 2015;10:e0130357.
Wei J, Wu A, Kong LY, Wang Y, Fuller G, Fokt I, et al. Hypoxia potentiates glioma-mediated immunosuppression. PLoS One. 2011;6:e16195.
Joon YA, Bazar KA, Lee PY. Tumors may modulate host immunity partly through hypoxia-induced sympathetic bias. Med Hypotheses. 2004;63:352–6.
Bruzzese L, Fromonot J, By Y, Durand-Gorde JM, Condo J, Kipson N, et al. NF-kappaB enhances hypoxia-driven T-cell immunosuppression via upregulation of adenosine A(2A) receptors. Cell Signal. 2014;26:1060–7.
Abdelwahab MG, Sankar T, Preul MC, Scheck AC. Intracranial Implantation with Subsequent In Vivo Bioluminescent Imaging of Murine Gliomas. JOVE. 2011;57:e3403.
Jouanneau E, Poujol D, Gulia S, Le MI, Blay JY, Belin MF, et al. Dendritic cells are essential for priming but inefficient for boosting antitumour immune response in an orthotopic murine glioma model. Cancer Immunol Immunother. 2006;55:254–67.
Zajac AJ, Blattman JN, Murali-Krishna K, Sourdive DJ, Suresh M, Altman JD, et al. Viral immune evasion due to persistence of activated T cells without effector function. J Exp Med. 1998;188:2205–13.
Villarete L, Somasundaram T, Ahmed R. Tissue-mediated selection of viral variants: correlation between glycoprotein mutation and growth in neuronal cells. J Virol. 1994;68:7490–6.
Ampie L, Woolf EC, Dardis C. Immunotherapeutic advancements for glioblastoma. Front Oncol. 2015;5:12.
Nduom EK, Weller M, Heimberger AB. Immunosuppressive mechanisms in glioblastoma. Neuro Oncol. 2015;17 Suppl 7:vii9–vii14.
Kmiecik J, Poli A, Brons NH, Waha A, Eide GE, Enger PO, et al. Elevated CD3+ and CD8+ tumor-infiltrating immune cells correlate with prolonged survival in glioblastoma patients despite integrated immunosuppressive mechanisms in the tumor microenvironment and at the systemic level. J Neuroimmunol. 2013;264:71–83.
Wing K, Sakaguchi S. Regulatory T cells exert checks and balances on self tolerance and autoimmunity. Nat Immunol. 2010;11:7–13.
Fecci PE, Mitchell DA, Whitesides JF, Xie W, Friedman AH, Archer GE, et al. Increased regulatory T-cell fraction amidst a diminished CD4 compartment explains cellular immune defects in patients with malignant glioma. Cancer Res. 2006;66:3294–302.
Husain Z, Huang Y, Seth P, Sukhatme VP. Tumor-derived lactate modifies antitumor immune response: effect on myeloid-derived suppressor cells and NK cells. J Immunol. 2013;191:1486–95.
Wintterle S, Schreiner B, Mitsdoerffer M, Schneider D, Chen L, Meyermann R, et al. Expression of the B7-related molecule B7-H1 by glioma cells: a potential mechanism of immune paralysis. Cancer Res. 2003;63:7462–7.
Berghoff AS, Kiesel B, Widhalm G, Rajky O, Ricken G, Wohrer A, et al. Programmed death ligand 1 expression and tumor-infiltrating lymphocytes in glioblastoma. Neuro Oncol. 2015;17:1064–75.
Parsa AT, Waldron JS, Panner A, Crane CA, Parney IF, Barry JJ, et al. Loss of tumor suppressor PTEN function increases B7-H1 expression and immunoresistance in glioma. Nat Med. 2007;13:84–8.
Avril T, Saikali S, Vauleon E, Jary A, Hamlat A, De TM, et al. Distinct effects of human glioblastoma immunoregulatory molecules programmed cell death ligand-1 (PDL-1) and indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) on tumour-specific T cell functions. J Neuroimmunol. 2010;225:22–33.
Bloch O, Crane CA, Kaur R, Safaee M, Rutkowski MJ, Parsa AT. Gliomas promote immunosuppression through induction of B7-H1 expression in tumor-associated macrophages. Clin Cancer Res. 2013;19:3165–75.
Dong H, Strome SE, Salomao DR, Tamura H, Hirano F, Flies DB, et al. Tumor-associated B7-H1 promotes T-cell apoptosis: a potential mechanism of immune evasion. Nat Med. 2002;8:793–800.
Butte MJ, Keir ME, Phamduy TB, Sharpe AH, Freeman GJ. Programmed death-1 ligand 1 interacts specifically with the B7-1 costimulatory molecule to inhibit T cell responses. Immunity. 2007;27:111–22.
Fecci PE, Ochiai H, Mitchell DA, Grossi PM, Sweeney AE, Archer GE, et al. Systemic CTLA-4 blockade ameliorates glioma-induced changes to the CD4+ T cell compartment without affecting regulatory T-cell function. Clin Cancer Res. 2007;13:2158–67.
Vom BJ, Vrohlings M, Haller S, Haimovici A, Kulig P, Sledzinska A, et al. Intratumoral IL-12 combined with CTLA-4 blockade elicits T cell-mediated glioma rejection. J Exp Med. 2013;210:2803–11.
Zeng J, See AP, Phallen J, Jackson CM, Belcaid Z, Ruzevick J, et al. Anti-PD-1 blockade and stereotactic radiation produce long-term survival in mice with intracranial gliomas. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2013;86:343–9.
Wainwright DA, Chang AL, Dey M, Balyasnikova IV, Kim CK, Tobias A, et al. Durable therapeutic efficacy utilizing combinatorial blockade against IDO, CTLA-4, and PD-L1 in mice with brain tumors. Clin Cancer Res. 2014;20:5290–301.
Reardon DA, Gokhale PC, Klein SR, Ligon KL, Rodig SJ, Ramkissoon SH, et al. Glioblastoma Eradication Following Immune Checkpoint Blockade in an Orthotopic, Immunocompetent Model. Cancer Immunol Res. 2016;4:124–35.
Patel MA, Pardoll DM. Concepts of immunotherapy for glioma. J Neurooncol. 2015;123:323–30.
Yu P, Fu YX. Tumor-infiltrating T lymphocytes: friends or foes? Lab Invest. 2006;86:231–45.
Hagemann T, Wilson J, Burke F, Kulbe H, Li NF, Pluddemann A, et al. Ovarian cancer cells polarize macrophages toward a tumor-associated phenotype. J Immunol. 2006;176:5023–32.
Banchereau J, Steinman RM. Dendritic cells and the control of immunity. Nature. 1998;392:245–52.
Schroder K, Hertzog PJ, Ravasi T, Hume DA. Interferon-gamma: an overview of signals, mechanisms and functions. J Leukoc Biol. 2004;75:163–89.
Muller-Hubenthal B, Azemar M, Lorenzen D, Huber M, Freudenberg MA, Galanos C, et al. Tumour Biology: tumour-associated inflammation versus antitumor immunity. Anticancer Res. 2009;29:4795–805.
Grivennikov SI, Greten FR, Karin M. Immunity, inflammation, and cancer. Cell. 2010;140:883–99.
Kohrt HE, Nouri N, Nowels K, Johnson D, Holmes S, Lee PP. Profile of immune cells in axillary lymph nodes predicts disease-free survival in breast cancer. PLoS Med. 2005;2:e284.
Procaccini C, Galgani M, De Rosa V, Matarese G. Intracellular metabolic pathways control immune tolerance. Trends Immunol. 2012;33:1–7.
Rathmell JC, Vander Heiden MG, Harris MH, Frauwirth KA, Thompson CB. In the absence of extrinsic signals, nutrient utilization by lymphocytes is insufficient to maintain either cell size or viability. Mol Cell. 2000;6:683–92.
Frauwirth KA, Thompson CB. Regulation of T lymphocyte metabolism. J Immunol. 2004;172:4661–5.
Yap M, Brouard S, Pecqueur C, Degauque N. Targeting CD8 T-Cell Metabolism in Transplantation. Front Immunol. 2015;6:547.
Lochner M, Berod L, Sparwasser T. Fatty acid metabolism in the regulation of T cell function. Trends Immunol. 2015;36:81–91.
Morris AAM. Cerebral ketone body metabolism. J Inherit Metab Dis. 2005;28:109–21.
Veech RL, Chance B, Kashiwaya Y, Lardy HA, Cahill Jr GF. Ketone bodies, potential therapeutic uses. IUBMB Life. 2001;51:241–7.
Molon B, Cali B, Viola A. T Cells and Cancer: How Metabolism Shapes Immunity. Front Immunol. 2016;7:20.
Sukumar M, Roychoudhuri R, Restifo NP. Nutrient Competition: A New Axis of Tumor Immunosuppression. Cell. 2015;162:1206–8.