Nội dung được dịch bởi AI, chỉ mang tính chất tham khảo
Phản ứng chống tăng sinh và apoptosis được cải thiện khi điều trị kết hợp γ-tocotrienol với erlotinib hoặc gefitinib trong tế bào u vú
Tóm tắt
Sự truyền tín hiệu từ thụ thể ErbB bất thường liên quan đến nhiều loại ung thư khác nhau. γ-Tocotrienol là một thành viên của nhóm hợp chất vitamin E có hoạt tính chống ung thư mạnh mẽ, liên quan đến việc ức chế phosphorylation thụ thể ErbB và tín hiệu sinh sản. Erlotinib và gefitinib là những chất ức chế kinase tyrosine ngăn chặn sự kích hoạt thụ thể ErbB1, trong khi trastuzumab là một kháng thể đơn dòng được thiết kế để cụ thể ức chế sự kích hoạt thụ thể ErbB2. Tuy nhiên, hiệu quả lâm sàng của những tác nhân này khá đáng thất vọng do sự hợp tác giữa các thành viên khác nhau của gia đình ErbB, có thể cứu tế bào ung thư khỏi các tác nhân nhắm vào một kiểu thụ thể ErbB duy nhất. Giả thuyết đặt ra là nhắm vào nhiều kiểu thụ thể ErbB với việc điều trị kết hợp γ-tocotrienol và các chất ức chế thụ thể ErbB sẽ mang lại hiệu quả chống ung thư lớn hơn so với liệu pháp đơn thuần chỉ nhắm vào một kiểu thụ thể ErbB duy nhất. Các tế bào biểu mô vú +SA ác tính cao được duy trì trong môi trường nuôi cấy không serum có chứa 10 ng/ml EGF như một yếu tố sinh sản. Tính khả thi của tế bào được xác định bằng phương pháp thử nghiệm MTT, trong khi phân tích Western blot và nhuộm huỳnh quang miễn dịch được sử dụng để xác định tác động điều trị ở cấp độ và kích hoạt kiểu thụ thể ErbB. Apoptosis được gây ra bởi điều trị được xác định bằng cách nhuộm annexin V và phân tích Western blot về mức độ caspase-3 cleaved và PARP. Việc điều trị với 3.5 μM γ-tocotrienol, 0.5 μM erlotinib hoặc 1.0 μM gefitinib một mình đã ức chế đáng kể sự phát triển của tế bào u +SA. Việc điều trị kết hợp với liều thấp không hiệu quả của erlotinib (0.25 μM) hoặc gefitinib (0.5 μM) với liều γ-tocotrienol không hiệu quả (0.5-3.0 μM) đã ức chế đáng kể tăng trưởng và kích thích apoptosis theo cách đáp ứng liều. Việc điều trị bằng trastuzumab một mình hoặc kết hợp không có tác động đến sự phát triển và khả năng sống sót của tế bào +SA. Việc điều trị kết hợp γ-tocotrienol với erlotinib hoặc gefitinib cũng gây ra sự giảm đáng kể mức độ thụ thể ErbB3, ErbB4 và ở mức độ ít hơn là ErbB2, và phosphorylation tyrosine phụ thuộc EGF trên thụ thể ErbB2-4 (kích hoạt), nhưng không có tác động đối với mức độ hoặc hoạt động của thụ thể ErbB1. Việc điều trị kết hợp γ-tocotrienol với các chất ức chế thụ thể ErbB cụ thể hiệu quả hơn trong việc giảm tăng trưởng và khả năng sống sót của tế bào u vú hơn so với liệu pháp đơn trị liều cao, cho thấy rằng mục tiêu nhiều thụ thể ErbB với liệu pháp kết hợp có thể cải thiện đáng kể phản ứng điều trị ở bệnh nhân ung thư vú.
Từ khóa
#ErbB receptor #γ-Tocotrienol #erlotinib #gefitinib #ung thư vú #apoptosisTài liệu tham khảo
McIntyre BS, Briski KP, Tirmenstein MA, Fariss MW, Gapor A, Sylvester PW: Antiproliferative and apoptotic effects of tocopherols and tocotrienols on normal mouse mammary epithelial cells. Lipids. 2000, 35: 171-180. 10.1007/BF02664767.
McIntyre BS, Briski KP, Gapor A, Sylvester PW: Antiproliferative and apoptotic effects of tocopherols and tocotrienols on preneoplastic and neoplastic mouse mammary epithelial cells. Proc Soc Exp Biol Med. 2000, 224: 292-301. 10.1046/j.1525-1373.2000.22434.x.
Sylvester PW, Shah SJ: Mechanisms mediating the antiproliferative and apoptotic effects of vitamin E in mammary cancer cells. Front Biosci. 2005, 10: 699-709. 10.2741/1565.
Schneider C: Chemistry and biology of vitamin E. Mol Nutr Food Res. 2005, 49: 7-30. 10.1002/mnfr.200400049.
Samant GV, Sylvester PW: γ-Tocotrienol inhibits ErbB3-dependent PI3K/Akt mitogenic signalling in neoplastic mammary epithelial cells. Cell Prolif. 2006, 39: 563-574. 10.1111/j.1365-2184.2006.00412.x.
Yarden Y, Sliwkowski MX: Untangling the ErbB signalling network. Nat Rev Mol Cell Biol. 2001, 2: 127-137. 10.1038/35052073.
Yarden Y: Biology of HER2 and its importance in breast cancer. Oncology. 2001, 61: 1-13. 10.1159/000055396.
Normanno N, Bianco C, Strizzi L, Mancino M, Maiello MR, De Luca A, Caponigro F, Salomon DS: The ErbB receptors and their ligands in cancer: an overview. Curr Drug Targets. 2005, 6: 243-257. 10.2174/1389450053765879.
Olayioye MA, Neve RM, Lane HA, Hynes NE: The ErbB signaling network: receptor heterodimerization in development and cancer. Embo J. 2000, 19: 3159-3167. 10.1093/emboj/19.13.3159.
Sliwkowski MX, Schaefer G, Akita RW, Lofgren JA, Fitzpatrick VD, Nuijens A, Fendly BM, Cerione RA, Vandlen RL, Carraway KL: Coexpression of erbB2 and erbB3 proteins reconstitutes a high affinity receptor for heregulin. J Biol Chem. 1994, 269: 14661-14665.
Karunagaran D, Tzahar E, Beerli RR, Chen X, Graus-Porta D, Ratzkin BJ, Seger R, Hynes NE, Yarden Y: ErbB-2 is a common auxiliary subunit of NDF and EGF receptors: implications for breast cancer. Embo J. 1996, 15: 254-264.
Kim HH, Vijapurkar U, Hellyer NJ, Bravo D, Koland JG: Signal transduction by epidermal growth factor and heregulin via the kinase-deficient ErbB3 protein. Biochem J. 1998, 334: 189-195.
Witton CJ, Reeves JR, Going JJ, Cooke TG, Bartlett JM: Expression of the HER1-4 family of receptor tyrosine kinases in breast cancer. J Pathol. 2003, 200: 290-297. 10.1002/path.1370.
Normanno N, Maiello MR, Mancino M, De Luca A: Small molecule epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors: an overview. J Chemother. 2004, 16: 36-40.
Atalay G, Cardoso F, Awada A, Piccart MJ: Novel therapeutic strategies targeting the epidermal growth factor receptor (EGFR) family and its downstream effectors in breast cancer. Ann Oncol. 2003, 14: 1346-1363. 10.1093/annonc/mdg365.
She QB, Solit D, Basso A, Moasser MM: Resistance to gefitinib in PTEN-null HER-overexpressing tumor cells can be overcome through restoration of PTEN function or pharmacologic modulation of constitutive phosphatidylinositol 3'-kinase/Akt pathway signaling. Clin Cancer Res. 2003, 9: 4340-4346.
Nahta R, Yu D, Hung MC, Hortobagyi GN, Esteva FJ: Mechanisms of disease: understanding resistance to HER2-targeted therapy in human breast cancer. Nat Clin Pract Oncol. 2006, 3: 269-280. 10.1038/ncponc0509.
Sergina NV, Rausch M, Wang D, Blair J, Hann B, Shokat KM, Moasser MM: Escape from HER-family tyrosine kinase inhibitor therapy by the kinase-inactive HER3. Nature. 2007, 445: 437-441. 10.1038/nature05474.
Normanno N, Campiglio M, De Luca A, Somenzi G, Maiello M, Ciardiello F, Gianni L, Salomon DS, Menard S: Cooperative inhibitory effect of ZD1839 (Iressa) in combination with trastuzumab (Herceptin) on human breast cancer cell growth. Ann Oncol. 2002, 13: 65-72. 10.1093/annonc/mdf020.
Britten CD: Targeting ErbB receptor signaling: a pan-ErbB approach to cancer. Mol Cancer Ther. 2004, 3: 1335-1342.
Sylvester PW: Vitamin E and apoptosis. Vitam Horm. 2007, 76: 329-356. 10.1016/S0083-6729(07)76012-0.
Anderson LW, Danielson KG, Hosick HL: New cell line. Epithelial cell line and subline established from premalignant mouse mammary tissue. In Vitro. 1979, 15: 841-843. 10.1007/BF02618037.
Danielson KG, Anderson LW, Hosick HL: Selection and characterization in culture of mammary tumor cells with distinctive growth properties in vivo. Cancer Res. 1980, 40: 1812-1819.
Sylvester PW, Birkenfeld HP, Hosick HL, Briski KP: Fatty acid modulation of epidermal growth factor-induced mouse mammary epithelial cell proliferation in vitro. Exp Cell Res. 1994, 214: 145-153. 10.1006/excr.1994.1243.
Shah S, Sylvester PW: Tocotrienol-induced caspase-8 activation is unrelated to death receptor apoptotic signaling in neoplastic mammary epithelial cells. Exp Biol Med. 2004, 229: 745-755.
Wali VB, Sylvester PW: Synergistic antiproliferative effects of gamma-tocotrienol and statin treatment on mammary tumor cells. Lipids. 2007, 42: 1113-1123. 10.1007/s11745-007-3102-0.
Towbin H, Staehelin T, Gordon J: Electrophoretic transfer of proteins from polyacrylamide gels to nitrocellulose sheets: procedure and some applications. Proc Natl Acad Sci USA. 1979, 76: 4350-4354. 10.1073/pnas.76.9.4350.
Shah SJ, Sylvester PW: Tocotrienol-induced cytotoxicity is unrelated to mitochondrial stress apoptotic signaling in neoplastic mammary epithelial cells. Biochem Cell Biol. 2005, 83: 86-95. 10.1139/o04-127.
Nesaretnam K, Stephen R, Dils R, Darbre P: Tocotrienols inhibit the growth of human breast cancer cells irrespective of estrogen receptor status. Lipids. 1998, 33: 461-469. 10.1007/s11745-998-0229-3.
Yu SG, Thomas AM, Gapor A, Tan B, Qureshi N, Qureshi AA: Dose-response impact of various tocotrienols on serum lipid parameters in 5-week-old female chickens. Lipids. 2006, 41: 453-461. 10.1007/s11745-006-5119-1.
Qureshi AA, Qureshi N, Wright JJ, Shen Z, Kramer G, Gapor A, Chong YH, DeWitt G, Ong A, Peterson DM, Bradlow BA: Lowering of serum cholesterol in hypercholesterolemic humans by tocotrienols (palmvitee). Am J Clin Nutr. 1991, 53: 1021S-1026S.
Yap SP, Yuen KH, Wong JW: Pharmacokinetics and bioavailability of alpha-, gamma- and delta-tocotrienols under different food status. J Pharm Pharmacol. 2001, 53: 67-71. 10.1211/0022357011775208.
Hermes M, Schormann W, Brulport M, Uhlemann K, Lupatsch F, Horn LC, Schumann A, Allgaier C, Weishaupt M, Engeland K, Müller GA, Mössner J, Bauer A, Schiffer IB, Gebhard S, Schmidt M, Lausch E, Prawitt D, Wilhelm C, Hengstler JG: Trastuzumab therapy vs tetracycline controlled ERBB2 downregulation: influence on tumour development in an ERBB2-dependent mouse tumour model. Br J Cancer. 2008, 98: 1525-1532. 10.1038/sj.bjc.6604318.
Okubo S, Kurebayashi J, Otsuki T, Yamamoto Y, Tanaka K, Sonoo H: Additive antitumour effect of the epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor gefitinib (Iressa, ZD1839) and the antioestrogen fulvestrant (Faslodex, ICI 182,780) in breast cancer cells. Br J Cancer. 2004, 90: 236-244. 10.1038/sj.bjc.6601504.
Ling YH, Lin R, Perez-Soler R: Erlotinib induces mitochondrial-mediated apoptosis in human H3255 non-small-cell lung cancer cells with epidermal growth factor receptorL858R mutation through mitochondrial oxidative phosphorylation-dependent activation of BAX and BAK. Mol Pharmacol. 2008, 74: 793-806. 10.1124/mol.107.044396.
Costa DB, Halmos B, Kumar A, Schumer ST, Huberman MS, Boggon TJ, Tenen DG, Kobayashi S: BIM mediates EGFR tyrosine kinase inhibitor-induced apoptosis in lung cancers with oncogenic EGFR mutations. PLoS Med. 2007, 4: 1669-1679. 10.1371/journal.pmed.0040315.
Carraway KL, Cantley LC: A neu acquaintance for erbB3 and erbB4: a role for receptor heterodimerization in growth signaling. Cell. 1994, 78: 5-8. 10.1016/0092-8674(94)90564-9.
Knowlden JM, Gee JM, Seery LT, Farrow L, Gullick WJ, Ellis IO, Blamey RW, Robertson JF, Nicholson RI: c-erbB3 and c-erbB4 expression is a feature of the endocrine responsive phenotype in clinical breast cancer. Oncogene. 1998, 17: 1949-1957. 10.1038/sj.onc.1202107.
Holbro T, Beerli RR, Maurer F, Koziczak M, Barbas CF, Hynes NE: The ErbB2/ErbB3 heterodimer functions as an oncogenic unit: ErbB2 requires ErbB3 to drive breast tumor cell proliferation. Proc Natl Acad Sci USA. 2003, 100: 8933-8938. 10.1073/pnas.1537685100.
Jo M, Stolz DB, Esplen JE, Dorko K, Michalopoulos GK, Strom SC: Cross-talk between epidermal growth factor receptor and c-Met signal pathways in transformed cells. J Biol Chem. 2000, 275: 8806-8811. 10.1074/jbc.275.12.8806.
Morgillo F, Woo JK, Kim ES, Hong WK, Lee HY: Heterodimerization of insulin-like growth factor receptor/epidermal growth factor receptor and induction of survivin expression counteract the antitumor action of erlotinib. Cancer Res. 2006, 66: 10100-10111. 10.1158/0008-5472.CAN-06-1684.
Offterdinger M, Schofer C, Weipoltshammer K, Grunt TW: c-erbB-3: a nuclear protein in mammary epithelial cells. J Cell Biol. 2002, 157: 929-939. 10.1083/jcb.200109033.
Ni CY, Murphy MP, Golde TE: Carpenter, G., gamma-Secretase cleavage and nuclear localization of ErbB-4 receptor tyrosine kinase. Science. 2001, 294: 2179-2181. 10.1126/science.1065412.
Sundvall M, Peri L, Määttä JA, Tvorogov D, Paatero I, Savisalo M, Silvennoinen O, Yarden Y, Elenius K: Differential nuclear localization and kinase activity of alternative ErbB4 intracellular domains. Oncogene. 2007, 26: 6905-6914. 10.1038/sj.onc.1210501.
The pre-publication history for this paper can be accessed here:http://www.biomedcentral.com/1471-2407/10/84/prepub