Phân Tích Năng Lượng Của Tương Tác Tự Liên Kết Có Thể Đảo Ngược Theo Kháng Thể Đơn Lập Chỉ Ra Những Dấu Hiệu Nhiệt Động Học Độc Đáo

Springer Science and Business Media LLC - Tập 38 - Trang 243-255 - 2021
Mandi M. Hopkins1,2, Arun Parupudi3, Jared S. Bee3,4, David L. Bain1
1Department of Pharmaceutical Sciences, University of Colorado Anschutz Medical Campus, Aurora, USA
2Formulation Development, Regeneron Pharmaceuticals, Tarrytown, USA
3Department of Dosage Form Design and Development, Biopharmaceuticals R&D, AstraZeneca, Gaithersburg, USA
4Formulation and Drug Product Development, REGENXBIO Inc, Rockville, USA

Tóm tắt

Tương tác tự liên kết có thể đảo ngược (RSA) vẫn là một thách thức trong phát triển các kháng thể đơn lập điều trị (mAbs). Chúng tôi vừa phân tích năng lượng của RSA cho năm kháng thể đơn lập IgG (được ký hiệu là A-E) dưới các điều kiện tương ứng và sử dụng các phương pháp độc lập. Ở đây, chúng tôi xem xét động học nhiệt của RSA cho hai kháng thể đơn lập đã cho thấy bằng chứng mạnh mẽ nhất về RSA (mAbs C và E) để xác định các cơ chế cơ bản. Các nghiên cứu tán xạ ánh sáng động phụ thuộc nồng độ và vận tốc lắng đọng (SV) đã được thực hiện cho mỗi mAb trong một dải nhiệt độ. Vì sự tự liên kết là yếu, dữ liệu SV đã được phân tích toàn cục thông qua việc điều chỉnh biên giới trực tiếp để xác định các mô hình phù hợp nhất, xác định chính xác năng lượng tương tác và tính đến những ảnh hưởng gây nhiễu của sự không lý tưởng nhiệt động học và thủy động học. mAb C trải qua tự liên kết isodesmic ở tất cả các nhiệt độ được kiểm tra, với năng lượng đặc trưng cho một phản ứng được thúc đẩy bởi enthalpy bị bù đắp bởi một hình phạt entropy đáng kể. Ngược lại, mAb E trải qua tự liên kết monomer-dimer, với phản ứng được thúc đẩy bởi entropy và chỉ gồm một đóng góp enthalpic nhỏ. Các diễn giải cổ điển cho rằng các tương tác van der Waals và sự hình thành liên kết H là nguyên nhân cho RSA của mAb C, và các tương tác tĩnh điện cho mAb E. Tuy nhiên, khi lưu ý rằng RSA có thể liên kết với các cân bằng bổ sung, chúng tôi cũng thảo luận về những giới hạn của những diễn giải như vậy.

Từ khóa

#tương tác tự liên kết có thể đảo ngược #kháng thể đơn lập #nhiệt động học #năng lượng tương tác #liên kết H #tương tác tĩnh điện

Tài liệu tham khảo

Ecker DM, Jones SD, Levine HL. The therapeutic monoclonal antibody market. MAbs. 2015;7(1):9–14. https://doi.org/10.4161/19420862.2015.989042. Goswami S, Wang W, Arakawa T, Ohtake S. Developments and challenges for mAb-based therapeutics. Antibodies. 2013;2(3):452–500. Razinkov VI, Treuheit MJ, Becker GW. Accelerated formulation development of monoclonal antibodies (mAbs) and mAb-based modalities: review of methods and tools. J Biomol Screen. 2015;20(4):468–83. https://doi.org/10.1177/1087057114565593. Jiskoot W, Randolph TW, Volkin DB, Russell Middaugh C, Schöneich C, Winter G, et al. Protein instability and immunogenicity: roadblocks to clinical application of injectable protein delivery systems for sustained release. J Pharm Sci. 2012;101(3):946–54. https://doi.org/10.1002/jps.23018. Shire SJ, Shahrokh Z, Liu J. Challenges in the development of high protein concentration formulations. J Pharm Sci. 2004;93(6):1390–402. https://doi.org/10.1002/jps.20079. Philo JS, Arakawa T. Mechanisms of protein aggregation. Curr Pharm Biotechnol. 2009;10(4):348–51. https://doi.org/10.2174/138920109788488932. Alford JR, Kendrick BS, Carpenter JF, Randolph TW. High concentration formulations of recombinant human interleukin-1 receptor antagonist: II. Aggregation kinetics. J Pharm Sci. 2008;97(8):3005–21. https://doi.org/10.1002/jps.21205. Nishi H, Miyajima M, Nakagami H, Noda M, Uchiyama S, Fukui K. Phase separation of an IgG1 antibody solution under a low ionic strength condition. Pharm Res. 2010;27(7):1348–60. https://doi.org/10.1007/s11095-010-0125-7. Wei JY, Bou-Assaf GM, Houde D, Weiskopf A. Technical decision-making with higher order structure data: detecting reversible concentration-dependent self-Association in a Monoclonal Antibody and a preliminary investigation to eliminate it. J Pharm Sci. 2015;104(11):3984–9. https://doi.org/10.1002/jps.24616. Esfandiary R, Parupudi A, Casas-Finet J, Gadre D, Sathish H. Mechanism of reversible self-association of a monoclonal antibody: role of electrostatic and hydrophobic interactions. J Pharm Sci. 2015;104(2):577–86. https://doi.org/10.1002/jps.24237. Sule SV, Cheung JK, Antochshuk V, Bhalla AS, Narasimhan C, Blaisdell S, et al. Solution pH that minimizes self-association of three monoclonal antibodies is strongly dependent on ionic strength. Mol Pharm. 2012 Apr 2;9(4):744–51. https://doi.org/10.1021/mp200448j Epub 2012 Feb 17. Geoghegan JC, Fleming R, Damschroder M, Bishop SM, Sathish HA, Esfandiary R. Mitigation of reversible self-association and viscosity in a human IgG1 monoclonal antibody by rational, structure-guided Fv engineering. MAbs. 2016;8(5):941–50. https://doi.org/10.1080/19420862.2016.1171444. Hopkins MM, Lambert CL, Bee JS, Parupudi A, Bain DL. Determination of interaction parameters for reversibly self-associating antibodies: a comparative analysis. J Pharm Sci. 2018;107(7):1820–30. https://doi.org/10.1016/j.xphs.2018.03.011. Tanford C. Physical chemistry of macromolecules. New York: Wiley; 1961. Rowe AJ. The concentration dependence of transport processes: a general description applicable to the sedimentation, translational diffusion, and viscosity coefficients of macromolecular solutes. Biopolymers. 1977;16:2595–611. https://doi.org/10.1002/bip.1977.360161202\. Cole JL, Correia JJ, Stafford WF. The use of analytical sedimentation velocity to extract thermodynamic linkage. Biophys Chem. 2011;159(1):120–8. https://doi.org/10.1016/j.bpc.2011.05.014. Correia JJ, Wright RT, Sherwood PJ, Stafford WF. Analysis of nonideality: insights from high concentration simulations of sedimentation velocity data. Eur Biophys J. 2020 Dec;49(8):687–700. https://doi.org/10.1007/s00249-020-01474-5. Epub 2020 Nov 6. Esfandiary R, Hayes DB, Parupudi A, Casas-Finet J, Bai S, Samra HS, et al. A systematic multitechnique approach for detection and characterization of reversible self-association during formulation development of therapeutic antibodies. J Pharm Sci. 2013;102(9):3089–99. https://doi.org/10.1002/jps.23654. Arora J, Hu Y, Esfandiary R, et al. Charge-mediated Fab-Fc interactions in an IgG1 antibody induce reversible self-association, cluster formation, and elevated viscosity. MAbs. 8(8):1561–74. https://doi.org/10.1080/19420862.2016.1222342. Hu Y, Arora J, Joshi SB, Esfandiary R, Middaugh CR, Weis DD, et al. Characterization of excipient effects on reversible self-association, backbone flexibility, and solution properties of an IgG1 monoclonal antibody at high concentrations: part 1. J Pharm Sci. 2020;109(1):340–52. https://doi.org/10.1016/j.xphs.2019.06.005. Hu Y, Toth RT 4th, Joshi SB, et al. Characterization of excipient effects on reversible self-association, backbone flexibility, and solution properties of an IgG1 monoclonal antibody at high concentrations: part 2. J Pharm Sci. 2020;109(1):353–63. https://doi.org/10.1016/j.xphs.2019.06.001. Arora J, Hickey JM, Majumdar R, Esfandiary R, Bishop SM, Samra HS, et al. Hydrogen exchange mass spectrometry reveals protein interfaces and distant dynamic coupling effects during the reversible self-association of an IgG1 monoclonal antibody. MAbs. 2015;7(3):525–39. https://doi.org/10.1080/19420862.2015.1029217. Hayes D, Laue T, Philo J. Program SEDNTERP: Sedimentation interpretation program. Durham, NH: University of New Hampshire;1995, www.jphilo.mailway.com/download.htm#sednterp Stafford WF 3rd. Boundary analysis in sedimentation transport experiments: a procedure for obtaining sedimentation coefficient distributions using the time derivative of the concentration profile. Anal Biochem. 1992;203(2):295–301. https://doi.org/10.1016/0003-2697(92)90316-y. Philo JS. Improved methods for fitting sedimentation coefficient distributions derived by time-derivative techniques. Anal Biochem. 2006;354(2):238–46. https://doi.org/10.1016/j.ab.2006.04.053. Stafford WF, Sherwood PJ. Analysis of heterologous interacting systems by sedimentation velocity: curve fitting algorithms for estimation of sedimentation coefficients, equilibrium and kinetic constants. Biophys Chem. 2004;108(1–3):231–43. https://doi.org/10.1016/j.bpc.2003.10.028. Claverie JM, Dreux H, Cohen R. Sedimentation of generalized systems of interacting particles. I. Solution of systems of complete Lamm equations. Biopolymers. 1975;14(8):1685–700. https://doi.org/10.1002/bip.1975.360140811. Claverie JM. Sedimentation of generalized systems of interacting particles. III. Concentration-dependent sedimentation and extension to other transport methods. Biopolymers. 1976;15(5):843–57. https://doi.org/10.1002/bip.1976.360150504. Sorret LL, DeWinter MA, Schwartz DK, Randolph TW. Challenges in predicting protein-protein interactions from measurements of molecular diffusivity. Biophys J. 2016 Nov 1;111(9):1831–1842. https://doi.org/10.1016/j.bpj.2016.09.018. Correia JJ. Analysis of weight average sedimentation velocity data. Methods Enzymol. 2000;321:81–100. https://doi.org/10.1016/s0076-6879(00)21188-9. Sontag CA, Stafford WF, Correia JJ. A comparison of weight average and direct boundary fitting of sedimentation velocity data for indefinite polymerizing systems. Biophys Chem. 2004;108(1–3):215–30. https://doi.org/10.1016/j.bpc.2003.10.029. Correia JJ, Stafford WF. Extracting equilibrium constants from kinetically limited reacting systems. Methods Enzymol. 2009;455:419–46. https://doi.org/10.1016/S0076-6879(08)04215-8. Creeth JM, Knight CG. On the estimation of the shape of macromolecules from sedimentation and viscosity measurements. Biochim Biophys Acta. 1965;102(2):549–58. https://doi.org/10.1016/0926-6585(65)90145-7. Yang D, Correia JJ, Stafford WF III, et al. Weak IgG self- and hetero-association characterized by fluorescence analytical ultracentrifugation. Protein Sci. 2018;27(7):1334–48. https://doi.org/10.1002/pro.3422. Wright RT, Hayes DB, Stafford WF, Sherwood PJ, Correia JJ. Characterization of therapeutic antibodies in the presence of human serum proteins by AU-FDS analytical ultracentrifugation. Anal Biochem. 2018 Jun;550:72–83. https://doi.org/10.1016/j.ab.2018.04.002. Diebolder CA, Beurskens FJ, de Jong RN, Koning RI, Strumane K, Lindorfer MA, et al. Complement is activated by IgG hexamers assembled at the cell surface. Science. 2014;343(6176):1260–3. https://doi.org/10.1126/science.1248943. de la Torre JG, Echenique Gdel R, Ortega A. Improved calculation of rotational diffusion and intrinsic viscosity of bead models for macromolecules and nanoparticles. J Phys Chem B. 2007;111(5):955–61. https://doi.org/10.1021/jp0647941. Lin J, Lucius AL. Examination of the dynamic assembly equilibrium for E. coli ClpB. Proteins. 2015;83(11):2008–24. https://doi.org/10.1002/prot.24914. Philo JS. Characterizing the aggregation and conformation of protein therapeutics. American Biotechnology Laboratory. 2003;21(11):22–6. Johnson ML. Parameter correlations while curve fitting. Methods Enzymol. 2000;321:424–46. https://doi.org/10.1016/s0076-6879(00)21207-x. Horn JR, Russell D, Lewis EA, Murphy KP. Van't Hoff and calorimetric enthalpies from isothermal titration calorimetry: are there significant discrepancies? Biochemistry. 2001;40(6):1774–8. https://doi.org/10.1021/bi002408e. Ross PD, Subramanian S. Thermodynamics of protein association reactions: forces contributing to stability. Biochemistry. 1981;20(11):3096–102. https://doi.org/10.1021/bi00514a017. Winzor DJ, Jackson CM. Interpretation of the temperature dependence of equilibrium and rate constants. J Mol Recognit. 2006;19(5):389–407. https://doi.org/10.1002/jmr.799.