Nội dung được dịch bởi AI, chỉ mang tính chất tham khảo
Hiệu quả và độ an toàn của setipiprant trong viêm mũi dị ứng theo mùa: kết quả từ các nghiên cứu thử nghiệm ngẫu nhiên giai đoạn 2 và giai đoạn 3
Tóm tắt
Sự đối kháng của phân tử tương tự thụ thể hóa chất dẫn xuất trên các tế bào T-helper loại 2 (CRTH2), một thụ thể G-protein kết hợp với prostaglandin D2, có thể có lợi cho việc điều trị rối loạn dị ứng. Chúng tôi trình bày các phát hiện về hiệu quả và độ an toàn/tolerability của một đối kháng thể CRTH2 (setipiprant) ở những người tham gia mắc viêm mũi dị ứng theo mùa (AR) trong một bối cảnh thực tế trong 2 tuần. Hai thử nghiệm, giai đoạn 2 và giai đoạn 3, đã được tiến hành tại bảy trung tâm ở Texas, Hoa Kỳ trong mùa phấn hoa Mountain Cedar. Cả hai đều là những nghiên cứu tiềm năng, ngẫu nhiên, mù đôi, tham chiếu giả dược và hoạt động (cetirizine). Thử nghiệm giai đoạn 2 đã đánh giá setipiprant 100–1000 mg hai lần mỗi ngày (b.i.d.) và 1000 mg một lần mỗi ngày (o.d.) so với giả dược ở những người tham gia trưởng thành và cao tuổi. Thử nghiệm giai đoạn 3 đã đánh giá setipiprant 1000 mg b.i.d. ở những người tham gia vị thành niên, trưởng thành và cao tuổi. Hiệu quả được đánh giá thông qua điểm số triệu chứng mũi ban ngày (DNSS), điểm số triệu chứng mũi ban đêm (NNSS) và điểm số triệu chứng mắt ban ngày (DESS). 579 người tham gia đã được ngẫu nhiên vào thử nghiệm giai đoạn 2 (tuổi trung bình 41.6–43.4 năm); 630 người đã được ngẫu nhiên vào thử nghiệm giai đoạn 3 (tuổi trung bình 37.5–40.7 năm). Một cải thiện có ý nghĩa thống kê, liên quan đến liều lượng, trong sự thay đổi trung bình so với cơ sở DNSS đã được quan sát trong 2 tuần với setipiprant 1000 mg b.i.d. so với giả dược trong thử nghiệm giai đoạn 2 (−0.15 [95% CI −0.29, −0.01]; p = 0.030). Setipiprant 1000 mg b.i.d. không có tác động đáng kể đối với chỉ số này trong thử nghiệm giai đoạn 3 (−0.02 [95% CI −0.12, 0.07]; p = 0.652). Tổng thể và từng điểm số triệu chứng NNSS và DESS đã được cải thiện đáng kể với setipiprant 1000 mg b.i.d. so với giả dược trong thử nghiệm giai đoạn 2 nhưng không phải trong thử nghiệm giai đoạn 3. Setipiprant cho thấy một hồ sơ độ an toàn/tolerability thuận lợi. Thử nghiệm giai đoạn 2 là nghiên cứu lâm sàng lớn đầu tiên đánh giá một đối kháng thể CRTH2 trong AR theo mùa trong một bối cảnh thực tế. Hiệu quả liên quan đến liều lượng của setipiprant trong thử nghiệm giai đoạn 2 không được xác nhận trong giai đoạn 3. Setipiprant được dung nạp tốt trong cả hai nghiên cứu.
Đăng ký thử nghiệm NCT01241214 và NCT01484119
Từ khóa
#CRTH2 #setipiprant #viêm mũi dị ứng theo mùa #thử nghiệm lâm sàng #độ an toànTài liệu tham khảo
Licari A, Ciprandi G, Marseglia A, Castagnoli R, Barberi S, Caimmi S, Marseglia GL. Current recommendations and emerging options for the treatment of allergic rhinitis. Exp Rev Clin Immunol. 2014;10:1337–47.
Brozek JL, Bousquet J, Baena-Cagnani CE, Bonini S, Canonica GW, Casale TB, van Wijk RG, Ohta K, Zuberbier T, Schunemann HJ. Allergic rhinitis and its impact on asthma (aria) guidelines: 2010 revision. J Allergy Clin Immunol. 2010;126:466–76.
Scadding GK, Williams A. The burden of allergic rhinitis as reported by uk patients compared with their doctors. Rhinology. 2008;46:99–106.
Laforest L, Bousquet J, Pietri G, Sazonov Kocevar V, Yin D, Pacheco Y, Van Ganse E. Quality of life during pollen season in patients with seasonal allergic rhinitis with or without asthma. Int Arch Allergy Immunol. 2005;136:281–6.
Bousquet J, Khaltaev N, Cruz AA, Denburg J, Fokkens WJ, Togias A, Zuberbier T, Baena-Cagnani CE, Canonica GW, van Weel C, et al. Allergic rhinitis and its impact on asthma (aria) 2008 update (in collaboration with the world health organization, ga(2)len and allergen). Allergy. 2008;63:8–160.
Scadding GK. Hay fever and asthma: are we failing our patients? Drugs Today. 2008;44(Suppl B):19–24.
Keith PK, Desrosiers M, Laister T, Schellenberg RR, Waserman S. The burden of allergic rhinitis (AR) in Canada: perspectives of physicians and patients. Allergy Asthma Clin Immunol. 2012;8(1):7.
Marple BF, Fornadley JA, Patel AA, Fineman SM, Fromer L, Krouse JH, Lanier BQ, Penna P, American Academy of Otolaryngic Allergy Working Group on Allergic Rhinitis. Keys to successful management of patients with allergic rhinitis: focus on patient confidence, compliance, and satisfaction. JAMA Otolaryngol Head Neck Surg. 2007;136:S107–24.
Benninger M, Farrar JR, Blaiss M, Chipps B, Ferguson B, Krouse J, Marple B, Storms W, Kaliner M. Evaluating approved medications to treat allergic rhinitis in the united states: an evidence-based review of efficacy for nasal symptoms by class. Ann Allergy Asthma Immunol. 2010;104:13–29.
Scadding GK, Durham SR, Mirakian R, Jones NS, Leech SC, Farooque S, Ryan D, Walker SM, Clark AT, Dixon TA, et al. BSACI guidelines for the management of allergic and non-allergic rhinitis. Clin Exp Allergy. 2008;38:19–42.
Wallace DV, Dykewicz MS, Bernstein DI, Blessing-Moore J, Cox L, Khan DA, Lang DM, Nicklas RA, Oppenheimer J, Portnoy JM, et al. The diagnosis and management of rhinitis: an updated practice parameter. J Allergy Clin Immunol. 2008;122:S1–84.
Blaiss MS. Safety considerations of intranasal corticosteroids for the treatment of allergic rhinitis. Allergy Asthma Proc. 2007;28:145–52.
Weiner JM, Abramson MJ, Puy RM. Intranasal corticosteroids versus oral H1 receptor antagonists in allergic rhinitis: systematic review of randomised controlled trials. BMJ. 1998;317:1624–9.
Castillo J, Dimov V. Investigational drugs for the treatment of allergic rhinitis. Expert Opin Invest Drugs. 2014;23:823–36.
Mandhane SN, Shah JH, Thennati R. Allergic rhinitis: an update on disease, present treatments and future prospects. Int Immunopharmacol. 2011;11:1646–62.
Kostenis E, Ulven T. Emerging roles of DP and CRTH2 in allergic inflammation. Trends Mol Med. 2006;12:148–58.
Pettipher R, Hansel TT, Armer R. Antagonism of the prostaglandin D2 receptors DP1 and CRTH2 as an approach to treat allergic diseases. Nature Rev Drug Discov. 2007;6:313–25.
Xue L, Salimi M, Panse I, Mjosberg JM, McKenzie AN, Spits H, Klenerman P, Ogg G. Prostaglandin D2 activates group 2 innate lymphoid cells through chemoattractant receptor-homologous molecule expressed on TH2 cells. J Allergy Clin Immunol. 2014;133:1184–94.
Pettipher R. The roles of the prostaglandin D(2) receptors DP(1) and CRTH2 in promoting allergic responses. Br J Pharmacol. 2008;153(Suppl 1):S191–9.
Xue L, Barrow A, Pettipher R. Interaction between prostaglandin D and chemoattractant receptor-homologous molecule expressed on TH2 cells mediates cytokine production by TH2 lymphocytes in response to activated mast cells. Clin Exp Immunol. 2009;156:126–33.
Iwasaki M, Nagata K, Takano S, Takahashi K, Ishii N, Ikezawa Z. Association of a new-type prostaglandin D2 receptor CRTH2 with circulating T helper 2 cells in patients with atopic dermatitis. J Invest Dermatol. 2002;119:609–16.
Gyles SL, Xue L, Townsend ER, Wettey F, Pettipher R. A dominant role for chemoattractant receptor-homologous molecule expressed on T helper type 2 (TH2) cells (CRTH2) in mediating chemotaxis of CRTH2+ CD4+ TH2 lymphocytes in response to mast cell supernatants. Immunology. 2006;119:362–8.
Pettipher R, Hansel TT. Antagonists of the prostaglandin D2 receptor CRTH2. Drug News Perspect. 2008;21:317–22.
Liu H, Zheng M, Qiao J, Dang Y, Zhang P, Jin X. Role of prostaglandin D2/CRTH2 pathway on asthma exacerbation induced by Aspergillus fumigatus. Immunology. 2014;142:78–88.
Hall IP, Fowler AV, Gupta A, Tetzlaff K, Nivens MC, Sarno M, Finnigan HA, Bateman ED, Rand Sutherland E. Efficacy of BI 671800, an oral CRTH2 antagonist, in poorly controlled asthma as sole controller and in the presence of inhaled corticosteroid treatment. Pulm Pharmacol Ther. 2015;32:37–44.
Uller L, Mathiesen JM, Alenmyr L, Korsgren M, Ulven T, Hogberg T, Andersson G, Persson CG, Kostenis E. Antagonism of the prostaglandin D2 receptor CRTH2 attenuates asthma pathology in mouse eosinophilic airway inflammation. Resp Res. 2007;8:16.
Strasser DS, Farine H, Holdener M, Zisowsky J, Roscher R, Hoerner J, Gehin M, Sidharta PN, Dingemanse J, Groenen P. Development of a decision-making biomarker for CRTH2 antagonism in clinical studies. N Horiz Transl Med. 2015;2:118–25.
Krug N, Gupta A, Badorrek P, Koenen R, Mueller M, Pivovarova A, Hilbert J, Wetzel K, Hohlfeld JM, Wood C. Efficacy of the oral chemoattractant receptor homologous molecule on TH2 cells antagonist BI 671800 in patients with seasonal allergic rhinitis. J Allergy Clin Immunol. 2014;133:414–9.
Horak F, Zieglmayer P, Zieglmayer R, Lemell P, Collins LP, Hunter MG, Steiner J, Lewis T, Payton MA, Perkins CM, et al. The CRTH2 antagonist OC000459 reduces nasal and ocular symptoms in allergic subjects exposed to grass pollen, a randomised, placebo-controlled, double-blind trial. Allergy. 2012;67:1572–9.
Gonem S, Berair R, Singapuri A, Hartley R, Laurencin M, Bacher G, Lu C, Holzhauer B, Bourne M, Mistry V, et al. Phase 2a randomized placebo-controlled trial of the oral prostaglandin D2 receptor (DP2/ CRTH2) antagonist QAW039 in eosinophilic asthma. Eur Respir J. 2014;44:2908.
Erpenbeck VJ, Salapatek AM, Patel P, Sanni J, Dubois G, Zhou P, Perry S, Larbig M. Efficacy and safety of 10 day treatment with the CRTH2 antagonist QAV680 evaluated in patients with allergic rhinitis in an environmental exposure chamber. Eur Resp J. 2014;44:P4075.
Sandham DA, Arnold N, Aschauer H, Bala K, Barker L, Brown L, Brown Z, Budd D, Cox B, Docx C, et al. Discovery and characterization of NVP-QAV680, a potent and selective CRTH2 receptor antagonist suitable for clinical testing in allergic diseases. Bioorg Med Chem. 2013;21:6582–91.
Fretz H, Valdenaire A, Pothier J, Hilpert K, Gnerre C, Peter O, Leroy X, Riederer MA. Identification of 2-(2-(1-naphthoyl)-8-fluoro-3,4-dihydro-1 h-pyrido[4,3-b]indol-5(2 h)-yl)acetic acid (setipiprant/ACT-129968), a potent, selective, and orally bioavailable chemoattractant receptor-homologous molecule expressed on TH2 cells (CRTH2) antagonist. J Med Chem. 2013;56:4899–911.
Sidharta PN, Diamant Z, Dingemanse J. Single- and multiple-dose tolerability and pharmacokinetics of the CRTH2 antagonist setipiprant in healthy male subjects. Fundam Clin Pharmacol. 2014;28:690–9.
Hoch M, Wank J, Kluge I, Wagner-Redeker W, Dingemanse J. Disposition and metabolism of setipiprant, a selective oral CRTH2 antagonist, in humans. Drugs RD. 2013;13:253–69.
Baldoni D, Mackie A, Gutierrez M, Theodor R, Dingemanse J. Setipiprant, a selective oral antagonist of human CRTH2: relative bioavailability of a capsule and a tablet formulation in healthy female and male subjects. Clin Ther. 2013;35:1842–8.
Diamant Z, Sidharta PN, Singh D, O’Connor BJ, Zuiker R, Leaker BR, Silkey M, Dingemanse J. Setipiprant, a selective CRTH2 antagonist, reduces allergen-induced airway responses in allergic asthmatics. Clin Exp Allergy. 2014;44:1044–52.
Santanello NC, DeMuro-Mercon C, Shah SR, Schenkel EJ, Ratner PH, Dass SB, Norquist JM, Philip G. Validation of the nighttime symptoms score as a clinically relevant measure of allergic rhinitis. Allergy Asthma Proc. 2006;27:231–9.
Juniper EF, Thompson AK, Ferrie PJ, Roberts JN. Validation of the standardized version of the rhinoconjunctivitis quality of life questionnaire. J Allergy Clin Immunol. 1999;104:364–9.
Bretz F, Pinheiro JC, Branson M. Combining multiple comparisons and modeling techniques in dose-response studies. Biometrics. 2005;61:738–48.
Bornkamp B, Pinheiro JC, Bretz F. MCPMOD—an R package for the design and analysis of dose-finding studies. J Stat Soft. 2009;29:1–23.
Krause A, Zisowsky J, Strasser DS, Gehin M, Sidharta PN, Groenen PMA, Dingemanse J. Pharmacokinetic/pharmacodynamic modelling of receptor internalization with CRTH2 antagonists to optimize dose selection. Clin Pharmacokinet. 2016;55:813–21.
Gehin M, Strasser DS, Zisowsky J, Farine H, Groenen PM, Dingemanse J, Sidharta PN. A novel CRTH2 antagonist: single- and multiple-dose tolerability, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of ACT-453859 in healthy subjects. J Clin Pharmacol. 2015;55:787–97.
Erpenbeck VJ, Salapatek AM, Patel P, Carew D, Dubois G, Perry S, Larbig M. QAV680, cetirizine and their combination reduce nasal symptoms in patients with intermittent allergic rhinitis in an environmental exposure chamber. Eur Resp J. 2014;44(Suppl 58):P4069.
European Medicines Association (EMEA). Guideline on the development of medicinal products for the treatment of allergic rhinoconjunctivitis. 2004. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003554.pdf. Accessed 7 Oct 2016.
Curran MP, Scott LJ, Perry CM. Cetirizine: a review of its use in allergic disorders. Drugs. 2004;64:523–61.