Tính hiệu quả và an toàn của việc ghép tế bào gốc dây rốn không liên quan ở bệnh nhân thiếu máu aplastic kháng trị mắc phải: Một nghiên cứu giai đoạn II đại diện cho Eurocord và Hội đồng Pháp ngữ về Ghép tủy xương và Liệu pháp Tế bào

Blood - Tập 128 - Trang 2671 - 2016
Régis Peffault de Latour1,2,3, Sylvie Chevret1,4, Charlotte Jubert5, Anne Sirvent6, Claire Galambrun7, Annalisa Ruggeri8,9, Virginie Gandemer10,11, Jérôme Cornillon12, Fanny Rialland13, Jean-Hugues Dalle1,14, Noel Milpied15, Benedicte Bruno16, Catherine Paillard17, Faezeh Legrand18, Alexandra Salmon19, Sabine Furst20, Marie t Rubio21, Jacques-Olivier Bay22, Mohamad Mohty23, Jerome Larghero1,24
1Paris Diderot University, Paris, France
2Saint Louis Hospital, Paris, France
3Hôpital Saint-Louis - Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Paris, France
4Biostatistics, Hôpital Saint-Louis, Paris, France
5Pediatric Onco-hematology, Hôpital des Enfants, Bordeaux, France
6Montpellier University Hospital, Montpellier, France
7Pediatric Hematology, La Timone Hospital, Marseille, France
8Eurocord, Hôpital Saint-Louis, APHP, IUH, Paris, France
9Service d'Hématologie et Thérapie Cellulaire, Hôpital Saint-Antoine, PARIS, France
10Department of Pediatric Hematology and Oncology, University Hospital of Rennes, Rennes, France
11Pediatric Hematology and oncology, CHU Hopital sud, Rennes, France
12Department of Hematology, Saint-Etienne University Hospital, Saint-Etienne, France
13Oncopediatrics Department, Nantes University Hospital, Nantes, France
14Pediatric Hematology Department, Robert Debre Hospital, Paris, France
15Service d’Hématologie et de Thérapie Cellulaire, CHU Haut-Leveque and University of Bordeaux, Bordeaux, France
16Pediatric hematology, CHU Lille, Lille, FRA
17Pediatric Hematology, CHU Strasbourg, Strasbourg, France
18CHU L'Archet, Nice, FRA
19Pediatric Hematology, CHRU Nancy, Nacy, France
20Department of Hematology, Institut Paoli-Calmettes, Marseille, France.
21Hematology Department, CHRU de Nancy, Hôpitaux de Brabois, Université de Lorraine, Nancy, France
22Hematology department, CHU Clermont Ferrand, Clermont Ferrand, France
23Hematology and Cellular Therapy, Hospital Saint-Antoine, Paris University UPMC, INSERM U938, Paris, France
24Service de Thérapie Cellulaire, Hopital Saint-Louis, Paris, France

Tóm tắt

Tóm tắt Nền tảng: Trong khi kết quả điều trị ở bệnh nhân (bn) bị thiếu máu aplastic kháng trị mắc phải (SAA) đã cải thiện đáng kể trong những năm gần đây, kết quả vẫn còn kém đối với những bn kháng trị với liệu pháp ức chế miễn dịch đầu tay (IST) và không có người hiến tặng tương ứng. Chúng tôi đã tiến hành một thử nghiệm giai đoạn II đa trung tâm không kiểm soát để đánh giá tính hiệu quả và an toàn của việc ghép tế bào gốc dây rốn (CBT) ở những bn SAA kháng trị (NCT 01343953). Bệnh nhân và phương pháp: Bn bị SAA kháng trị với IST bằng globulin chống tế bào lympho (ATG) và ciclosporin (CsA) đủ điều kiện trong trường hợp không có người hiến tặng không liên quan tương ứng nhưng vẫn có một hoặc hai đơn vị CB không liên quan với số lượng tế bào hạt nhân đông lạnh hơn 4 x 107/Kg (không quá 2 trong số 6 sự không tương thích HLA cho phép giữa mỗi đơn vị CB và bn). Những bn có bất thường di truyền trong tủy xương (không có bằng chứng hình thái học về hội chứng myelodysplastic) cũng đủ điều kiện. Chế độ tiền xử lý gồm fludarabine 30mg/m2 (D-6 đến D-3), cyclophosphamide 30mg/kg (D-6 đến D-3), ATG (thymoglobulin) 2.5mg/kg vào D-3 và D-2 (liều tổng cộng 5mg/Kg) và chiếu xạ toàn thân (2 Gray) vào D-2. Tất cả bn được tiêm một liều globulin kháng CD20 (150 mg/m2) để ngăn ngừa sự tái hoạt động của EBV (D+5). CsA được đưa vào như một biện pháp phòng ngừa đối với bệnh ghép chống lại vật chủ (GVHD). Thử nghiệm sử dụng thiết kế giai đoạn II một giai đoạn của Fleming, với kích thước mẫu được tính toán để chứng minh tỷ lệ sống sót chung (OS) cải thiện trong một năm từ 20% lên tới 50%, với tỷ lệ lỗi loại I và loại II được thiết lập là 0.05. Một mẫu tối thiểu là 25 bn được yêu cầu, với số lượng tối thiểu 9 bn còn sống ở một năm cần thiết để chỉ ra tính hiệu quả của điều trị. Các điểm cuối thứ cấp bao gồm tỷ lệ tích lũy (CumI) của việc ghép, GVHD cấp và mạn tính (aGVHD và cGVHD), nhiễm trùng, tái phát và nguyên nhân tử vong muộn. Kết quả: 29 bn được bao gồm từ tháng 6 năm 2011 đến tháng 10 năm 2015. Một bn được chẩn đoán mắc bệnh dyskeratosis congenita và một người hiến tặng không liên quan tương ứng được xác định cho một bn khác trước ngày dự kiến CBT (tiêu chí loại trừ). Một bn đã tử vong trước CBT do sốc nhiễm trùng (D+4 sau khi bao gồm). Phân tích được thực hiện ở 26 bn còn lại. Thời gian trung bình giữa chẩn đoán SAA và CBT là 12 tháng (khoảng tứ phân vị (IQR) 8.7 đến 17.8). Tất cả bn đều nhận ít nhất một liệu trình IST trước CBT (2 liệu trình, n=8). Hai mươi ba bn nhận 20 lần truyền máu hoặc nhiều hơn trước CBT. Karyotyping tủy xương cho thấy 2 bn lần lượt có thiếu số 7 ở 4 và 15 mitoses cũng như một bn có thừa số 8 ở 4 mitoses trước CBT. Tám bn (31%) có một clone PNH (trung bình 4.5% [IQR: 3.1-9.7]). Tuổi trung vị vào thời điểm CBT là 16 tuổi (IQR 8.25 đến 23) và thời gian theo dõi trung bình là 13.2 tháng (IQR 4.1 - 23.5). Ba trong số 26 bn đã nhận sai liều ATG gấp đôi (10mg/Kg liều tổng cộng) do vi phạm quy trình. Mười sáu bn nhận một CB và 10 bn nhận hai đơn vị CB. Số lượng tế bào hạt nhân truyền vào trung bình là 3.7 x 107/Kg (IQR, 3-4.9) và số tế bào CD34+ truyền vào là 1.4 x 105/Kg (IQR, 1.0-1.9). Việc ghép được thực hiện ở 23 bn, với tỷ lệ CumI 60 ngày về việc ghép tế bào trung tính là 88.5% với chimerism hoàn toàn cho tất cả họ. Ba bn không được ghép (2 tử vong ở D71 và D92 và một trường hợp ghép tế bào gốc thứ hai thành công). Tỷ lệ CumI 100 ngày về GVHD cấp độ II-IV là 40% (95% CI, 20-60) (8 cấp độ II; 0 cấp độ III; 2 cấp độ IV). Trong số 23 bn còn sống vào ngày thứ 100, năm bn phát triển cGVHD dẫn đến tỷ lệ CumI cGVHD một năm là 27% (95% CI, 7-47) (cGvHD nặng ở 2 bn). Trong suốt thời gian theo dõi, 8 bn đã trải qua tổng cộng 18 nhiễm trùng cấp độ III với tỷ lệ CumI 6 tháng là 32% (95% CI, 13-51). Không bn nào gặp rối loạn lympho sinh sản liên quan đến EBV sau khi ghép. Sự phục hồi miễn dịch được thể hiện trong Hình 1. Ba bn đã tử vong trước 1 năm do không được ghép (n=2) và nhiễm trùng (n=1, một trong số những bn nhận liều ATG gấp đôi). Với 23 bn còn sống sau 1 năm, mục tiêu chính của nghiên cứu đã được đạt được. Tỷ lệ tử vong liên quan đến điều trị (TRM) sau 1 năm là 15% (95% CI, 4-35). Một bn khác cũng đã nhận liều ATG gấp đôi đã tử vong (cGvHD nặng) sau một năm (tại 13.6 tháng), dẫn đến tỷ lệ sống sót sau 14 tháng là 81% (95% CI, 66-100) (Hình 2). Kết luận: CBT với ít nhất 4 x 107/Kg tế bào hạt nhân đông lạnh sau chế độ tiền xử lý FLU-CY-TBI-ATG đã mang lại kết quả rất khuyến khích ở nhóm bệnh nhân SAA kháng trị có nguy cơ cao này. Bệnh nhân SAA là trẻ em và thanh niên kháng trị với IST đầu tay giờ đây nên được xem xét cho người hiến tặng không liên quan tương ứng hoặc CBT. Các thông tin bổ sung Peffault de Latour: Novartis: Tư vấn, Thù lao, Tài trợ Nghiên cứu; Pfizer: Tư vấn, Thù lao, Tài trợ Nghiên cứu; Alexion: Tư vấn, Thù lao, Tài trợ Nghiên cứu; Amgen: Tài trợ Nghiên cứu.

Từ khóa

#Thiếu máu aplastic #ghép tế bào gốc #kháng trị #liệu pháp ức chế miễn dịch #ghép tế bào gốc dây rốn #tỷ lệ sống sót #GVHD.

Thông tin
Thông tin xuất bản

Blood

Tập 128

2671

Thông tin tác giả