Nội dung được dịch bởi AI, chỉ mang tính chất tham khảo
Sự thay đổi động của hệ gen và hệ transcriptome trong mô hình PDX CRC đột biến KRAS G13D được điều trị bằng cetuximab
Tóm tắt
Các đột biến KRAS đã được xác định là các dấu hiệu sinh học tiên đoán chính cho sự kháng trị với điều trị bằng cetuximab. Tuy nhiên, các nghiên cứu cho thấy không phải tất cả các đột biến KRAS đều liên quan đến kết quả điều trị tương đương. Các đột biến KRAS G13D được quan sát chiếm khoảng 16% tổng số đột biến KRAS ở bệnh nhân ung thư đại trực tràng giai đoạn tiến triển, và liệu những bệnh nhân này có thể hưởng lợi từ cetuximab hay không vẫn chưa được xác định. Một mô hình xenograft (PDX) từ bệnh nhân ung thư đại trực tràng (CRC) có đột biến KRAS G13D đã được thiết lập và được điều trị bằng cetuximab. Sau khi sử dụng cetuximab nhiều lần, các mô hình PDX kháng trị đã được thiết lập. Mẫu mô đã được thu thập trước và trong quá trình điều trị, và dữ liệu multiomics sau đó được giải trình tự và xử lý, bao gồm dữ liệu toàn bộ exon (WES), mRNA và miRNA, nhằm khám phá những thay đổi động tiềm ẩn. Điều trị bằng cetuximab ban đầu làm chậm sự phát triển của khối u, nhưng kháng thuốc phát triển không lâu sau đó. Phân tích WES và giải trình tự RNA cho thấy 145 gen có giá trị P thấp (< 0,01) khi phân tích giữa kiểu gen locus và mức độ biểu hiện gen liên quan. Trong số các gen này, SWAP70 được cho là nguyên nhân có thể gây ra sự kháng trị thu được. JAK2, PRKAA1, FGFR2 và RALBP1, cũng như 10 gen liên quan đến miễn dịch đã được lọc, cũng cho thấy những thay đổi động trong quá trình điều trị. Cetuximab có thể có hiệu quả ở bệnh nhân đột biến KRAS G13D. Những thay đổi động trong quá trình phiên mã, như được xác định bởi WES và giải trình tự RNA, đã xảy ra sau khi tiếp xúc thuốc nhiều lần, và những thay đổi này được cho là nguyên nhân có khả năng nhất gây ra sự kháng thuốc.
Từ khóa
#đột biến KRAS #cetuximab #ung thư đại trực tràng #mô hình PDX #kháng thuốc #giải trình tự toàn bộ exonTài liệu tham khảo
Miller KD, Nogueira L, Mariotto AB, et al. Cancer treatment and survivorship statistics, 2019. CA Cancer J Clin. 2019. https://doi.org/10.3322/caac.21565.
Van Emburgh BO, Sartore-Bianchi A, Di Nicolantonio F, Siena S, Bardelli A. Acquired resistance to EGFR-targeted therapies in colorectal cancer. Mol Oncol. 2014;8(6):1084–94. https://doi.org/10.1016/j.molonc.2014.05.003.
Zhao B, Wang L, Qiu H, et al. Mechanisms of resistance to anti-EGFR therapy in colorectal cancer. Oncotarget. 2017;8(3):3980–4000. https://doi.org/10.18632/oncotarget.14012.
Rachiglio AM, Lambiase M, Fenizia F, et al. Genomic profiling of KRAS/NRAS/BRAF/PIK3CA wild-type metastatic colorectal cancer patients reveals novel mutations in genes potentially associated with resistance to anti-EGFR agents. Cancers (Basel). 2019;11(6). https://doi.org/10.3390/cancers11060859.
Zhang H, Liu R, Yan C, et al. Advantage of next-generation sequencing in dynamic monitoring of circulating tumor DNA over droplet digital PCR in cetuximab treated colorectal cancer patients. Transl Oncol. 2019;12(3):426–31. https://doi.org/10.1016/j.tranon.2018.11.015.
Kwak MS, Cha JM, Yoon JY, et al. Prognostic value of KRAS codon 13 gene mutation for overall survival in colorectal cancer: direct and indirect comparison meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2017;96(35):e7882. https://doi.org/10.1097/MD.0000000000007882.
De Roock W, Piessevaux H, De Schutter J, et al. KRAS wild-type state predicts survival and is associated to early radiological response in metastatic colorectal cancer treated with cetuximab. Ann Oncol. 2008;19(3):508–15. https://doi.org/10.1093/annonc/mdm496.
Tejpar S, Celik I, Schlichting M, Sartorius U, Bokemeyer C, Van Cutsem E. Association of KRAS G13D tumor mutations with outcome in patients with metastatic colorectal cancer treated with first-line chemotherapy with or without cetuximab. J Clin Oncol. 2012;30(29):3570–7. https://doi.org/10.1200/JCO.2012.42.2592.
De Roock W, Jonker DJ, Di Nicolantonio F, et al. Association of KRAS p.G13D mutation with outcome in patients with chemotherapy-refractory metastatic colorectal cancer treated with cetuximab. JAMA. 2010;304(16):1812–20. https://doi.org/10.1001/jama.2010.1535.
Haigis KM. KRAS alleles: the devil is in the detail. Trends Cancer. 2017;3(10):686–97. https://doi.org/10.1016/j.trecan.2017.08.006.
Gajate P, Sastre J, Bando I, et al. Influence of KRAS p.G13D mutation in patients with metastatic colorectal cancer treated with cetuximab. Clin Colorectal Cancer. 2012;11(4):291–6. https://doi.org/10.1016/j.clcc.2012.02.003.
Peeters M, Douillard JY, Van Cutsem E, et al. Mutant KRAS codon 12 and 13 alleles in patients with metastatic colorectal cancer: assessment as prognostic and predictive biomarkers of response to panitumumab. J Clin Oncol. 2013;31(6):759–65. https://doi.org/10.1200/JCO.2012.45.1492.
Siravegna G, Mussolin B, Buscarino M, et al. Clonal evolution and resistance to EGFR blockade in the blood of colorectal cancer patients. Nat Med. 2015;21(7):795–801. https://doi.org/10.1038/nm.3870.
Sivalenka RR, Jessberger R. SWAP-70 regulates c-kit-induced mast cell activation, cell-cell adhesion, and migration. Mol Cell Biol. 2004;24(23):10277–88. https://doi.org/10.1128/MCB.24.23.10277-10288.2004.
Cunningham D, Humblet Y, Siena S, et al. Cetuximab monotherapy and cetuximab plus irinotecan in irinotecan-refractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med. 2004;351(4):337–45. https://doi.org/10.1056/NEJMoa033025.
Misale S, Yaeger R, Hobor S, et al. Emergence of KRAS mutations and acquired resistance to anti-EGFR therapy in colorectal cancer. Nature. 2012;486(7404):532–6. https://doi.org/10.1038/nature11156.
Misale S, Arena S, Lamba S, et al. Blockade of EGFR and MEK intercepts heterogeneous mechanisms of acquired resistance to anti-EGFR therapies in colorectal cancer. Sci Transl Med. 2014;6(224):224ra26. https://doi.org/10.1126/scitranslmed.3007947.
Yonesaka K, Zejnullahu K, Okamoto I, et al. Activation of ERBB2 signaling causes resistance to the EGFR-directed therapeutic antibody cetuximab. Sci Transl Med. 2011;3(99):99ra86. https://doi.org/10.1126/scitranslmed.3002442.
Mukhopadhyay S, Goswami D, Adiseshaiah PP, et al. Undermining glutaminolysis bolsters chemotherapy while NRF2 promotes chemoresistance in KRAS-driven pancreatic cancers. Cancer Res. 2020. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-19-1363.
Wang L, Wei Y, Fang W, et al. Cetuximab enhanced the cytotoxic activity of immune cells during treatment of colorectal cancer. Cell Physiol Biochem. 2017;44(3):1038–50. https://doi.org/10.1159/000485404.
Shu CL, Jing Yang L, Su LC, Chuu CP, Fukui Y. SWAP-70: a new type of oncogene. PLoS One. 2013;8(3):e59245. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0059245.
Ocana-Morgner C, Reichardt P, Chopin M, et al. Sphingosine 1-phosphate-induced motility and endocytosis of dendritic cells is regulated by SWAP-70 through RhoA. J Immunol. 2011;186(9):5345–55. https://doi.org/10.4049/jimmunol.1003461.