Tác động trực tiếp của cisplatin lên ty thể gây ra sự sản xuất ROS quyết định số phận tế bào của các tế bào ung thư buồng trứng
Tóm tắt
Bệnh nhân mắc ung thư buồng trứng dạng tế bào nhầy cao (HGSC) thường xuyên nhận được hóa trị liệu dựa trên platinum, chẳng hạn như cisplatin. Cisplatin gắn kết với DNA và gây ra tổn thương DNA culminate in apoptosis do ty thể điều khiển. Hấp dẫn, DNA ty thể bị ảnh hưởng nghiêm trọng bởi cisplatin nhưng mối liên hệ của nó trong quá trình kích thích chết tế bào thì hiếm khi được nghiên cứu. Chúng tôi phát hiện ra rằng các dòng tế bào HGSC nhạy cảm với cisplatin chứa nhiều nội dung ty thể hơn và mức độ ROS ty thể (mtROS) cao hơn so với các tế bào kháng lại cái chết do cisplatin gây ra. Trong các dòng tách biệt từ OVCAR-3, nội dung ty thể và tỷ lệ tiêu thụ oxy cơ bản tương quan với độ nhạy cảm với apoptosis do cisplatin gây ra. Ty thể có vai trò then chốt theo hai cách đối với độ nhạy cảm với cisplatin, vì không chỉ việc giảm BAX và BAK mà cả chất dọn dẹp ROS glutathione đều làm giảm apoptosis do cisplatin gây ra. mtROS tương quan với nội dung ty thể và việc giảm sinh học ty thể bằng cách giảm các yếu tố phiên mã PGC1α hoặc TFAM làm suy yếu cả việc kích thích mtROS và apoptosis do cisplatin gây ra. Tăng cường mtROS bằng cách ức chế hoặc giảm protein UCP2 chống lại ROS làm tăng cường apoptosis do cisplatin gây ra. Tương tự, việc tăng cường ROS bằng vitamin C liều cao hoặc H2O2 làm tăng cường apoptosis do cisplatin gây ra. Tóm lại, nội dung ty thể và khả năng sản xuất ROS từ đó quyết định một cách nghiêm trọng sự nhạy cảm của tế bào HGSC đối với apoptosis do cisplatin gây ra. Phù hợp với quan sát này, dữ liệu từ atlas protein con người (
Từ khóa
Tài liệu tham khảo
Morgan, R. J. et al. Ovarian Cancer, Version 1.2016, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J. Natl Compr. Canc. Netw. 14, 1134–1163 (2016).
Ledermann, J. A. et al. Newly diagnosed and relapsed epithelial ovarian carcinoma. Ann. Oncol. 24 (Suppl 6), vi24–vi32 (2013).
Siegel, R. L., Miller, K. D. & Jemal, A. Cancer Statistics, 2017. CA Cancer J. Clin. 67, 7–30 (2017).
Danhier, P. et al. Cancer metabolism in space and time. Biochim. Biophys. Acta 1858, 556–572 (2017).
Vega-Naredo, I. et al. Mitochondrial metabolism directs stemness and differentiation in P19 embryonal carcinoma stem cells. Cell Death Differ. 21, 1560–1574 (2014).
Green, D. R., Galluzzi, L. & Kroemer, G. Cell biology. Metabolic control of cell death. Science 345, 1250256 (2014).
Yang, Z. et al. Cisplatin preferentially binds mitochondrial DNA and voltage-dependent anion channel protein in the mitochondrial membrane of head and neck squamous cell carcinoma. Clin. Cancer Res. 12, 5817–5825 (2006).
Podratz, J. L. et al. Cisplatin induced mitochondrial DNA damage in dorsal root ganglion neurons. Neurobiol. Dis. 41, 661–668 (2011).
Montopoli, M. et al. “Metabolic Reprogramming” in ovarian cancer cells resistant to cisplatin. Curr. Cancer Drug Targets 11, 226–235 (2011).
Gutekunst, M. et al. p53 hypersensitivity is the predominant mechanism of the unique responsiveness of testicular germ cell tumor (TGCT) cells to cisplatin. PLoS ONE 6, e19198 (2011).
Berndtsson, M. et al. Acute apoptosis by cisplatin requires induction of reactive oxygen species but is not associated with damage to nuclear DNA. Int. J. Cancer 120, 175–180 (2007).
Uhlen, M. et al. A pathology atlas of the human cancer transcriptome. Science 18, 357 (2017).
Márquez-Jurado, S. et al. Mitochondrial levels determine variability in cell death by modulating apoptotic gene expression. Nat. Commun. 9, 389 (2018).
Choi, Y.-M. et al. Mechanism of cisplatin-induced cytotoxicity is correlated to impaired metabolism due to mitochondrial ROS generation. PLoS ONE 10, e0135083 (2015).
Dewson, G. & Kluck, R. M. Mechanisms by which Bak and Bax permeabilise mitochondria during apoptosis. J. Cell Sci. 122, 2801–2808 (2009).
Jin, J. et al. Protective effect of Wuzhi tablet (Schisandra sphenanthera extract) against cisplatin-induced nephrotoxicity via Nrf2-mediated defense response. Phytomedicine 22, 528–535 (2015).
Marzano, C. et al. Inhibition of thioredoxin reductase by auranofin induces apoptosis in cisplatin-resistant human ovarian cancer cells. Free Radic. Biol. Med. 42, 872–881 (2007).
Rybak, L. Dose dependent protection by lipoic acid against cisplatin-induced ototoxicity in rats. Toxicol. Sci. 47, 195–202 (1999).
Marullo, R. et al. Cisplatin induces a mitochondrial-ROS response that contributes to cytotoxicity depending on mitochondrial redox status and bioenergetic functions. PLoS ONE 8, e81162 (2013).
Shi, Y. et al. Mammalian transcription factor A is a core component of the mitochondrial transcription machinery. Proc. Natl Acad. Sci. USA 109, 16510–16515 (2012).
Picca, A. & Lezza, A. M. S. Regulation of mitochondrial biogenesis through TFAM-mitochondrial DNA interactions. Mitochondrion 25, 67–75 (2015).
Jornayvaz, F. R. & Shulman, G. I. Regulation of mitochondrial biogenesis. Essays Biochem. 47, 69–84 (2010).
Fernandez-Marcos, P. J. & Auwerx, J. Regulation of PGC-1α, a nodal regulator of mitochondrial biogenesis. Am. J. Clin. Nutr. 93, 884S–890S (2011).
Echtay, K. S., Murphy, M. P., Smith, R. A. J., Talbot, D. A. & Brand, M. D. Superoxide activates mitochondrial uncoupling protein 2 from the matrix side. Studies using targeted antioxidants. J. Biol. Chem. 277, 47129–47135 (2002).
Echtay, K. S. et al. Superoxide activates mitochondrial uncoupling proteins. Nature 415, 96–99 (2002).
Krauss, S., Zhang, Y. & Lowell, B. B. The mitochondrial uncoupling-protein homologues. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 6, 248–261 (2005).
Yun, J. et al. Vitamin C selectively kills KRAS and BRAF mutant colorectal cancer cells by targeting GAPDH. Science 350, 1391–1396 (2015).
Takemura, Y. et al. High dose of ascorbic acid induces cell death in mesothelioma cells. Biochem. Biophys. Res. Commun. 394, 249–253 (2010).
Guerra, F., Arbini, A. A. & Moro, L. Mitochondria and cancer chemoresistance. Biochim. Biophys. Acta Bioenerg. 1858, 686–699 (2017).
Wolf, D. A. Is reliance on mitochondrial respiration a “chink in the armor” of therapy-resistant cancer? Cancer Cell 26, 788–795 (2014).
Catanzaro, D. et al. Inhibition of glucose-6-phosphate dehydrogenase sensitizes cisplatin-resistant cells to death. Oncotarget 6, 30102–30114 (2015).
Woo, D. K. et al. Mitochondrial genome instability and ROS enhance intestinal tumorigenesis in APC(Min/+) mice. Am. J. Pathol. 180, 24–31 (2012).
Dott, W., Mistry, P., Wright, J., Cain, K. & Herbert, K. E. Modulation of mitochondrial bioenergetics in a skeletal muscle cell line model of mitochondrial toxicity. Redox Biol. 2, 224–233 (2014).
Wintzell, M. et al. Repeated cisplatin treatment can lead to a multiresistant tumor cell population with stem cell features and sensitivity to 3-bromopyruvate. Cancer Biol. Ther. 13, 1454–1462 (2012).
Garrido, N. Cisplatin-mediated impairment of mitochondrial DNA metabolism inversely correlates with glutathione levels. Biochem. J. 414, 93–102 (2008). al.
Lee, H.-C. & Wei, Y.-H. Mitochondrial biogenesis and mitochondrial DNA maintenance of mammalian cells under oxidative stress. Int. J. Biochem. Cell Biol. 37, 822–834 (2005).
Chance, B., Sies, H. & Boveris, A. Hydroperoxide metabolism in mammalian organs. Physiol. Rev. 59, 527–605 (1979).
Kawanishi, M. et al. Expression of UCP2 is associated with sensitivity to platinum-based chemotherapy for ovarian serous carcinoma. Oncol. Lett. 15, 9923–9928 (2018).