Nội dung được dịch bởi AI, chỉ mang tính chất tham khảo
Tái tạo một mô hình leucemia tủy cấp không bức xạ
Tóm tắt
Nghiên cứu liên ngành hỗ trợ máy tính trong lĩnh vực y sinh có triển vọng quý giá, khi việc số hóa các đối tượng thí nghiệm tạo ra cơ hội tiết kiệm chi phí nghiên cứu, cũng như thúc đẩy việc tiếp cận kiến thức. Leucemia tủy cấp (AML) đã được nghiên cứu sâu rộng trong thời gian dài. Cho đến nay, hầu hết các nghiên cứu tập trung chủ yếu vào các tế bào leucemic thay vì cách mà các tế bào huyết học bình thường bị ảnh hưởng bởi môi trường leucemic. Do đó, các mô hình động vật truyền thống cho AML chủ yếu bị tủy xương tiêu diệt vì leucemia có thể được gây ra với độ trễ ngắn và hoàn toàn. Trong khi đó, hầu hết các mô hình tính toán trước đây tập trung vào việc mô hình hóa các tế bào leucemic mà không quan tâm đến cơ thể leucemic đa mô có sự hiện diện của cả tế bào máu leucemic và bình thường. Gần đây, một mô hình chuột AML không bức xạ đã được thiết lập; do đó, các tế bào huyết học bình thường có thể được điều tra trong suốt quá trình phát triển leucemia. Các thí nghiệm dựa trên mô hình động vật không bức xạ đã giám sát động lực của các tế bào leucemic và tế bào huyết học (nguyên vẹn) trong nhiều mô cùng lúc, và do đó một mô hình tính toán có hệ thống cho tạo huyết đa mô đã trở nên khả thi. Trong nghiên cứu này, chúng tôi áp dụng các phương pháp mô hình hóa từ các công trình trước đó, nhưng nhằm mục tiêu mô hình hóa động lực của ba mô (máu ngoại vi, lách và tủy xương) trong quá trình tạo huyết dưới leucemia. Động lực tế bào được tạo ra từ mô hình thí nghiệm không bức xạ đã được sử dụng làm dữ liệu tham chiếu cho mô hình hóa. Tất cả các công thức toán học đã được liệt kê một cách hệ thống và các tham số mô hình đã được ước lượng thông qua tối ưu hóa số. Nhiều xác thực bằng dữ liệu thí nghiệm bổ sung sau đó đã được thực hiện cho mô hình tính toán đã thiết lập. Trong các kết quả, chúng tôi đã minh họa rằng thực tế quan trọng về sự suy giảm chức năng của các tế bào gốc/tiên thân huyết học (HSC/HPC) trong tủy xương leucemic, điều này cần thêm các thí nghiệm để được thiết lập, cũng có thể được suy ra từ mô hình tính toán của chúng tôi sử dụng chỉ dữ liệu động lực tế bào như đầu vào. Mô hình AML số được thiết lập trong công trình hiện tại là hiệu quả cho việc tái tạo quá trình tạo huyết dưới leucemia cũng như mô phỏng phản ứng huyết học với sự mở rộng của tế bào leucemic. Với tính hợp lệ và hiệu quả, mô hình có thể có các ứng dụng tiềm năng trong các nghiên cứu y sinh trong tương lai; thêm vào đó, phương pháp mô hình hóa bản thân cũng có thể được áp dụng ở nơi khác.
Từ khóa
#Leucemia tủy cấp #mô hình không bức xạ #tạo huyết #mô hình hóa tính toán #động lực tế bàoTài liệu tham khảo
Krivtsov AV, Twomey D, Feng Z, Stubbs MC, Wang Y, Faber J, Levine JE, Wang J, Hahn WC, Gilliland DG et al. Transformation from committed progenitor to leukaemia stem cell initiated by MLL-AF9. Nature. 2006;442(7104):818–22.
Chen Y, Hu Y, Zhang H, Peng C, Li S. Loss of the Alox5 gene impairs leukemia stem cells and prevents chronic myeloid leukemia. Nat Genet. 2009;41(7):783–92.
Rouault-Pierre K, Lopez-Onieva L, Foster K, Anjos-Afonso F, Lamrissi-Garcia I, Serrano-Sanchez M, Mitter R, Ivanovic Z, de Verneuil H, Gribben J et al. HIF-2α protects human hematopoietic stem/progenitors and acute myeloid leukemic cells from apoptosis induced by endoplasmic reticulum stress. Cell Stem Cell. 2013;13(5):549–63.
Hu X, Shen H, Tian C, Yu H, Zheng G, XuFeng R, Ju Z, Xu J, Wang J, Cheng T. Kinetics of normal hematopoietic stem and progenitor cells in a Notch1-induced leukemia model. Blood. 2009;114(18):3783–92.
Stubbs MC, Kim YM, Krivtsov AV, Wright RD, Feng Z, Agarwal J, Kung AL, Armstrong SA. MLL-AF9 and FLT3 cooperation in acute myelogenous leukemia: development of a model for rapid therapeutic assessment. Leukemia. 2008;22(1):66–77.
Shen H, Yu H, Liang PH, Cheng H, XuFeng R, Yuan Y, Zhang P, Smith CA, Cheng T. An acute negative bystander effect of gamma-irradiated recipients on transplanted hematopoietic stem cells. Blood. 2012;119(15):3629–37.
Castor A, Nilsson L, Astrand-Grundstrom I, Buitenhuis M, Ramirez C, Anderson K, Strombeck B, Garwicz S, Bekassy AN, Schmiegelow K et al. Distinct patterns of hematopoietic stem cell involvement in acute lymphoblastic leukemia. Nat Med. 2005;11(6):630–7.
Colmone A, Amorim M, Pontier AL, Wang S, Jablonski E, Sipkins DA. Leukemic cells create bone marrow niches that disrupt the behavior of normal hematopoietic progenitor cells. Science. 2008;322(5909):1861–5.
Zhang B, Ho YW, Huang Q, Maeda T, Lin A, Lee SU, Hair A, Holyoake TL, Huettner C, Bhatia R. Altered microenvironmental regulation of leukemic and normal stem cells in chronic myelogenous leukemia. Cancer Cell. 2012;21(4):577–92.
Schepers K, Pietras EM, Reynaud D, Flach J, Binnewies M, Garg T, Wagers AJ, Hsiao EC, Passegue E. Myeloproliferative neoplasia remodels the endosteal bone marrow niche into a self-reinforcing leukemic niche. Cell Stem Cell. 2013;13(3):285–99.
Cheng H, Hao S, Liu Y, Pang Y, Ma S, Dong F, Xu J, Zheng G, Li S, Yuan W et al. Leukemic marrow infiltration reveals a novel role for Egr3 as a potent inhibitor of normal hematopoietic stem cell proliferation. Blood. 2015. doi:10.1182/blood-2015-01-623645.
Aïnseba BE, Benosman C. Global dynamics of hematopoietic stem cells and differentiated cells in a chronic myeloid leukemia model. J Math Biol. 2011;62(6):975–97.
Colijn C, Mackey MC. A mathematical model of hematopoiesis - I. Periodic chronic myelogenous leukemia. J Theor Biol. 2005;237(2):117–32.
Pujo-Menjouet L, Mackey MC. Contribution to the study of periodic chronic myelogenous leukemia. C R Biol. 2004;327(3):235–44.
Gunsilius E, Gastl G, Petzer AL. Hematopoietic stem cells. Biomed Pharmacother. 2001;55(4):186–94.
Miraki-Moud F, Anjos-Afonso F, Hodby KA, Griessinger E, Rosignoli G, Lillington D, Jia L, Davies JK, Cavenagh J, Smith M et al. Acute myeloid leukemia does not deplete normal hematopoietic stem cells but induces cytopenias by impeding their differentiation. Proc Natl Acad Sci U S A. 2013;110(33):13576–81.
Sehl ME, Sinsheimer JS, Zhou H, Lange KL. Differential destruction of stem cells: implications for targeted cancer stem cell therapy. Cancer Res. 2009;69(24):9481–9.
Michor F, Hughes TP, Iwasa Y, Branford S, Shah NP, Sawyers CL, Nowak MA. Dynamics of chronic myeloid leukaemia. Nature. 2005;435(7046):1267–70.
Okada S, Nakauchi H, Nagayoshi K, Nishikawa S, Miura Y, Suda T. In vivo and in vitro stem cell function of c-kit- and Sca-1-positive murine hematopoietic cells. Blood. 1992;80(12):3044–50.
Ikuta K, Weissman IL. Evidence that hematopoietic stem cells express mouse c-kit but do not depend on steel factor for their generation. Proc Natl Acad Sci U S A. 1992;89(4):1502–6.
Almquist J, Cvijovic M, Hatzimanikatis V, Nielsen J, Jirstrand M. Kinetic models in industrial biotechnology - Improving cell factory performance. Metab Eng. 2014;24:38–60.
Savageau MA, Voit EO. Recasting nonlinear differential equations as S-systems: a canonical nonlinear form. Math Biosci. 1987;87:83–115.
Voit EO. Computational analysis of biochemical systems. Cambridge: Cambridge University Press; 2000.
Sorribas A, Hernández-Bermejo B, Vilaprinyo E, Alves R. Cooperativity and saturation in biochemical networks: A saturable formalism using Taylor series approximations. Biotechnol Bioeng. 2007;97:1259–77.
Li RD, Liu L. Characterizing criticality of proteins by systems dynamics: Escherichia coli central carbon metabolism as a working example. BMC Syst Biol. 2012;6 Suppl 1:S11.