Tác động khác nhau của 24-hydroxycholesterol và 27-hydroxycholesterol đến mức độ và quá trình của protein tiền thân β-amyloid trong các tế bào neuroblastoma người SH-SY5Y
Tóm tắt
Việc kích hoạt các thụ thể gan × (LXR) bởi các ligand ngoại sinh kích thích sự phân hủy β-amyloid 1–42 (Aβ42), một peptide có vai trò trung tâm trong bệnh sinh bệnh Alzheimer (AD). Các sản phẩm cholesterol oxi hóa (oxysterols), 24-hydroxycholesterol (24-OHC) và 27-hydroxycholesterol (27-OHC), là các chất kích hoạt nội sinh của LXR. Tuy nhiên, các cơ chế mà các oxysterol này có thể điều chỉnh mức độ Aβ42 vẫn chưa được biết đến rõ ràng.
Chúng tôi đã xác định tác động của 24-OHC và/hoặc 27-OHC đến sự hình thành Aβ trong các tế bào SH-SY5Y. Chúng tôi phát hiện rằng trong khi 27-OHC làm tăng mức độ Aβ42, 24-OHC không ảnh hưởng đến mức độ của peptide này. Mức Aβ42 tăng với 27-OHC liên quan đến mức độ protein tiền thân β-amyloid (APP) cũng như β-secretase (BACE1), enzyme cắt APP để tạo ra Aβ. Mức Aβ42 không thay đổi với 24-OHC có liên quan đến mức độ sAPPα tăng, cho thấy rằng 24-OHC thúc đẩy quá trình xử lý APP theo con đường không tạo amyloid. Thú vị là, 24-OHC, nhưng không phải 27-OHC, làm tăng mức độ của các protein vận chuyển liên kết ATP, ABCA1 và ABCG1, có vai trò điều chỉnh vận chuyển cholesterol trong và giữa các tế bào.
Các kết quả này cho thấy rằng các metabolite của cholesterol có liên quan đến sản xuất Aβ42. 24-OHC có thể hỗ trợ con đường không tạo amyloid và 27-OHC có thể tăng cường sản xuất Aβ42 bằng cách điều chỉnh APP và BACE1. Việc điều chỉnh tỷ lệ 24-OHC: 27-OHC có thể là một chiến lược quan trọng trong việc kiểm soát mức độ Aβ42 trong bệnh AD.
Từ khóa
Tài liệu tham khảo
Sparks DL, Scheff SW, Hunsaker JC, Liu H, Landers T, Gross DR: Induction of Alzheimer-like beta-amyloid immunoreactivity in the brains of rabbits with dietary cholesterol. Exp Neurol. 1994, 126: 88-94. 10.1006/exnr.1994.1044.
Ghribi O, Larsen B, Schrag M, Herman MM: High cholesterol content in neurons increases BACE, beta-amyloid, and phosphorylated tau levels in rabbit hippocampus. Exp Neurol. 2006, 200: 460-467. 10.1016/j.expneurol.2006.03.019.
Woodruff-Pak DS, Agelan A, Del VL: A rabbit model of Alzheimer's disease: valid at neuropathological, cognitive, and therapeutic levels. J Alzheimers Dis. 2007, 11: 371-383.
Lange Y, Ye J, Rigney M, Steck TL: Regulation of endoplasmic reticulum cholesterol by plasma membrane cholesterol. J Lipid Res. 1999, 40: 2264-2270.
Heverin M, Bogdanovic N, Lutjohann D, Bayer T, Pikuleva I, Bretillon L, Diczfalusy U, Winblad B, Bjorkhem I: Changes in the levels of cerebral and extracerebral sterols in the brain of patients with Alzheimer's disease. J Lipid Res. 2004, 45: 186-193. 10.1194/jlr.M300320-JLR200.
Heverin M, Meaney S, Lutjohann D, Diczfalusy U, Wahren J, Bjorkhem I: Crossing the barrier: Net flux of 27-hydroxycholesterol into the human brain. J Lipid Res. 2005, 46: 1047-1052. 10.1194/jlr.M500024-JLR200.
Burns MP, Vardanian L, Pajoohesh-Ganji A, Wang L, Cooper M, Harris DC, Duff K, Rebeck GW: The effects of ABCA1 on cholesterol efflux and Abeta levels in vitro and in vivo. J Neurochem. 2006, 98: 792-800. 10.1111/j.1471-4159.2006.03925.x.
Jiang Q, Lee CY, Mandrekar S, Wilkinson B, Cramer P, Zelcer N, Mann K, Lamb B, Willson TM, Collins JL, Richardson JC, Smith JD, Comery TA, Riddell D, Holtzman DM, Tontonoz P, Landreth GE: ApoE promotes the proteolytic degradation of Abeta. Neuron. 2008, 58: 681-693. 10.1016/j.neuron.2008.04.010.
Brown J, Theisler C, Silberman S, Magnuson D, Gottardi-Littell N, Lee JM, Yager D, Crowley J, Sambamurti K, Rahman MM, Reiss AB, Eckman CB, Wolozin B: Differential expression of cholesterol hydroxylases in Alzheimer's disease. J Biol Chem. 2004, 279: 34674-34681. 10.1074/jbc.M402324200.
Haass C, Selkoe DJ: Cellular processing of beta-amyloid precursor protein and the genesis of amyloid beta-peptide. Cell. 1993, 75: 1039-1042. 10.1016/0092-8674(93)90312-E.
Vassar R: BACE1: the beta-secretase enzyme in Alzheimer's disease. J Mol Neurosci. 2004, 23: 105-114. 10.1385/JMN:23:1-2:105.
Vassar R, Bennett BD, Babu-Khan S, Kahn S, Mendiaz EA, Denis P, Teplow DB, Ross S, Amarante P, Loeloff R, Luo Y, Fisher S, Fuller J, Edenson S, Lile J, Jarosinski MA, Biere AL, Curran E, Burgess T, Louis JC, Collins F, Treanor J, Rogers G, Citron M: Beta-secretase cleavage of Alzheimer's amyloid precursor protein by the transmembrane aspartic protease BACE. Science. 1999, 286: 735-741. 10.1126/science.286.5440.735.
Alexandrov P, Cui JG, Zhao Y, Lukiw WJ: 24S-hydroxycholesterol induces inflammatory gene expression in primary human neural cells. Neuroreport. 2005, 16: 909-913. 10.1097/00001756-200506210-00007.
Zhou Q, Band MR, Hernandez A, Liu ZL, Kummerow FA: 27-Hydroxycholesterol inhibits neutral sphingomyelinase in cultured human endothelial cells. Life Sci. 2004, 75: 1567-1577. 10.1016/j.lfs.2004.05.004.
Famer D, Meaney S, Mousavi M, Nordberg A, Bjorkhem I, Crisby M: Regulation of alpha- and beta-secretase activity by oxysterols: cerebrosterol stimulates processing of APP via the alpha-secretase pathway. Biochem Biophys Res Commun. 2007, 359: 46-50. 10.1016/j.bbrc.2007.05.033.
Sharma S, Prasanthi RPJ, Schommer E, Feist G, Ghribi O: Hypercholesterolemia-induced Abeta accumulation in rabbit brain is associated with alteration in IGF-1 signaling. Neurobiol Dis. 2008, 32: 426-32. 10.1016/j.nbd.2008.08.002.
Anstey KJ, Lipnicki DM, Low LF: Cholesterol as a risk factor for dementia and cognitive decline: a systematic review of prospective studies with meta-analysis. Am J Geriatr Psychiatry. 2008, 16: 343-354. 10.1097/JGP.0b013e31816b72d4.
Lutjohann D, Breuer O, Ahlborg G, Nennesmo I, Siden A, Diczfalusy U, Bjorkhem I: Cholesterol homeostasis in human brain: evidence for an age-dependent flux of 24S-hydroxycholesterol from the brain into the circulation. Proc Natl Acad Sci USA. 1996, 93: 9799-9804. 10.1073/pnas.93.18.9799.
Papassotiropoulos A, Streffer JR, Tsolaki M, Schmid S, Thal D, Nicosia F, Iakovidou V, Maddalena A, Lutjohann D, Ghebremedhin E, Hegi T, Pasch T, Traxler M, Bruhl A, Benussi L, Binetti G, Braak H, Nitsch RM, Hock C: Increased brain beta-amyloid load, phosphorylated tau, and risk of Alzheimer disease associated with an intronic CYP46 polymorphism. Arch Neurol. 2003, 60: 29-35.
Papassotiropoulos A, Lutjohann D, Bagli M, Locatelli S, Jessen F, Rao ML, Maier W, Bjorkhem I, von BK, Heun R: Plasma 24S-hydroxycholesterol: a peripheral indicator of neuronal degeneration and potential state marker for Alzheimer's disease. Neuroreport. 2000, 11: 1959-1962. 10.1097/00001756-200006260-00030.
Lutjohann D, Papassotiropoulos A, Bjorkhem I, Locatelli S, Bagli M, Oehring RD, Schlegel U, Jessen F, Rao ML, von BK, Heun R: Plasma 24S-hydroxycholesterol (cerebrosterol) is increased in Alzheimer and vascular demented patients. J Lipid Res. 2000, 41: 195-198.
Chroni A, Kan HY, Shkodrani A, Liu T, Zannis VI: Deletions of helices 2 and 3 of human apoA-I are associated with severe dyslipidemia following adenovirus-mediated gene transfer in apoA-I-deficient mice. Biochemistry. 2005, 44: 4108-4117. 10.1021/bi047998l.
Koldamova R, Staufenbiel M, Lefterov I: Lack of ABCA1 considerably decreases brain ApoE level and increases amyloid deposition in APP23 mice. J Biol Chem. 2005, 280: 43224-43235. 10.1074/jbc.M504513200.
Abildayeva K, Jansen PJ, Hirsch-Reinshagen V, Bloks VW, Bakker AH, Ramaekers FC, de VJ, Groen AK, Wellington CL, Kuipers F, Mulder M: 24(S)-hydroxycholesterol participates in a liver × receptor-controlled pathway in astrocytes that regulates apolipoprotein E-mediated cholesterol efflux. J Biol Chem. 2006, 281: 12799-12808. 10.1074/jbc.M601019200.