Nội dung được dịch bởi AI, chỉ mang tính chất tham khảo
Thuốc điều trị tiểu đường liên quan đến phân methyl DNA của các gen vận chuyển metformin trong gan người
Tóm tắt
Với việc metformin là liệu pháp dược lý phổ biến nhất cho bệnh tiểu đường loại 2, việc hiểu chức năng của loại thuốc này là rất quan trọng. Các vận chuyển viên metformin trong gan chịu trách nhiệm cho các tác động dược lý của metformin. Tuy nhiên, di truyền học biểu sinh trong các gen mã hóa vận chuyển viên metformin vẫn chưa được làm rõ hoàn toàn. Chúng tôi đã kiểm tra sự methyl hóa DNA của các gen này trong gan của những đối tượng mắc bệnh tiểu đường loại 2 và kiểm tra xem các biến đổi biểu sinh có liên quan đến thuốc điều trị tiểu đường hay không, tức là, việc điều trị bằng metformin hoặc insulin cộng với metformin. Sự methyl hóa DNA trong OCT1 mã hóa bởi SLC22A1, OCT3 mã hóa bởi SLC22A3 và MATE1 mã hóa bởi SLC47A1 đã được đánh giá trong gan người. Methyl hóa DNA trung bình và methyl hóa DNA của promoter của SLC22A1, SLC22A3 và SLC47A1 thấp hơn được phát hiện ở những đối tượng tiểu đường chỉ sử dụng metformin, so với những người đã dùng insulin cộng với metformin hoặc không dùng thuốc điều trị tiểu đường. Hơn nữa, những đối tượng tiểu đường chỉ dùng metformin có mô hình methyl hóa DNA tương tự ở các gen này so với những người không mắc tiểu đường. Đáng chú ý, methyl hóa DNA cũng liên quan đến biểu hiện gen, mức glucose và chỉ số khối cơ thể, tức là, mức methyl hóa SLC22A3 cao hơn liên quan đến biểu hiện SLC22A3 thấp hơn và đến việc điều trị insulin cùng với metformin, mức glucose lúc đói cao hơn và chỉ số khối cơ thể cao hơn. Quan trọng, việc điều trị bằng metformin cũng trực tiếp giảm methyl hóa DNA của SLC22A1 trong các tế bào gan nuôi cấy trong ống nghiệm.
Nghiên cứu của chúng tôi ủng hộ rằng metformin giảm methyl hóa DNA của các gen vận chuyển metformin trong gan người. Hơn nữa, mức độ methyl hóa cao hơn trong những gen này có liên quan đến tình trạng tăng glucose trong máu và béo phì.
Từ khóa
#metformin #vận chuyển viên metformin #methyl hóa DNA #tiểu đường #gan ngườiTài liệu tham khảo
Bao B, Azmi AS, Ali S, Zaiem F, Sarkar FH. Metformin may function as anti-cancer agent via targeting cancer stem cells: the potential biological significance of tumor-associated miRNAs in breast and pancreatic cancers. Ann Transl Med. 2014;2:59.
Chen EC, Liang X, Yee SW, Geier EG, Stocker SL, Chen L, et al. Targeted disruption of organic cation transporter 3 attenuates the pharmacologic response to metformin. Mol Pharmacol. 2015;88:75–83.
Shu Y, Sheardown SA, Brown C, Owen RP, Zhang S, Castro RA, et al. Effect of genetic variation in the organic cation transporter 1 (OCT1) on metformin action. J Clin Invest. 2007;117:1422–31.
Toyama K, Yonezawa A, Masuda S, Osawa R, Hosokawa M, Fujimoto S, et al. Loss of multidrug and toxin extrusion 1 (MATE1) is associated with metformin-induced lactic acidosis. Br J Pharmacol. 2012;166:1183–91.
Tsuda M, Terada T, Mizuno T, Katsura T, Shimakura J, Inui K. Targeted disruption of the multidrug and toxin extrusion 1 (mate1) gene in mice reduces renal secretion of metformin. Mol Pharmacol. 2009;75:1280–6.
Wang DS, Jonker JW, Kato Y, Kusuhara H, Schinkel AH, Sugiyama Y. Involvement of organic cation transporter 1 in hepatic and intestinal distribution of metformin. J Pharmacol Exp Ther. 2002;302:510–5.
Dujic T, Zhou K, Donnelly LA, Tavendale R, Palmer CN, Pearson ER. Association of organic cation transporter 1 with intolerance to metformin in type 2 diabetes: a GoDARTS study. Diabetes. 2015;64:1786–93.
Todd JN, Florez JC. An update on the pharmacogenomics of metformin: progress, problems and potential. Pharmacogenomics. 2014;15:529–39.
Becker ML, Visser LE, van Schaik RH, Hofman A, Uitterlinden AG, Stricker BH. Genetic variation in the multidrug and toxin extrusion 1 transporter protein influences the glucose-lowering effect of metformin in patients with diabetes: a preliminary study. Diabetes. 2009;58:745–9.
Jablonski KA, McAteer JB, de Bakker PI, Franks PW, Pollin TI, Hanson RL, et al. Common variants in 40 genes assessed for diabetes incidence and response to metformin and lifestyle intervention in the diabetes prevention program. Diabetes. 2010;59:2672–81.
Zhou K, Donnelly LA, Kimber CH, Donnan PT, Doney AS, Leese G, et al. Reduced-function SLC22A1 polymorphisms encoding organic cation transporter 1 and glycemic response to metformin: a GoDARTS study. Diabetes. 2009;58:1434–9.
Nies AT, Koepsell H, Winter S, Burk O, Klein K, Kerb R, et al. Expression of organic cation transporters OCT1 (SLC22A1) and OCT3 (SLC22A3) is affected by genetic factors and cholestasis in human liver. Hepatology. 2009;50:1227–40.
Chen L, Hong C, Chen EC, Yee SW, Xu L, Almof EU, et al. Genetic and epigenetic regulation of the organic cation transporter 3, SLC22A3. Pharmacogenomics J. 2013;13:110–20.
Schaeffeler E, Hellerbrand C, Nies AT, Winter S, Kruck S, Hofmann U, et al. DNA methylation is associated with downregulation of the organic cation transporter OCT1 (SLC22A1) in human hepatocellular carcinoma. Genome Med. 2011;3:82.
Schaefer O, Ohtsuki S, Kawakami H, Inoue T, Liehner S, Saito A, et al. Absolute quantification and differential expression of drug transporters, cytochrome P450 enzymes, and UDP-glucuronosyltransferases in cultured primary human hepatocytes. Drug Metab Dispos. 2012;40:93–103.
Otsuka M, Matsumoto T, Morimoto R, Arioka S, Omote H, Moriyama Y. A human transporter protein that mediates the final excretion step for toxic organic cations. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005;102:17923–8.
Bacos K, Gillberg L, Volkov P, Olsson AH, Hansen T, Pedersen O, et al. Blood-based biomarkers of age-associated epigenetic changes in human islets associate with insulin secretion and diabetes. Nat Commun. 2016;7:11089.
Dayeh T, Volkov P, Salo S, Hall E, Nilsson E, Olsson AH, et al. Genome-wide DNA methylation analysis of human pancreatic islets from type 2 diabetic and non-diabetic donors identifies candidate genes that influence insulin secretion. PLoS Genet. 2014;10:e1004160.
Nilsson E, Jansson PA, Perfilyev A, Volkov P, Pedersen M, Svensson MK, et al. Altered DNA methylation and differential expression of genes influencing metabolism and inflammation in adipose tissue from subjects with type 2 diabetes. Diabetes. 2014;63:2962–76.
Nilsson E, Matte A, Perfilyev A, de Mello VD, Kakela P, Pihlajamaki J, et al. Epigenetic alterations in human liver from subjects with type 2 diabetes in parallel with reduced Folate levels. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100:E1491–501.
Schwenk RW, Vogel H, Schurmann A. Genetic and epigenetic control of metabolic health. Mol Metab. 2013;2:337–47.
Zhong T, Men Y, Lu L, Geng T, Zhou J, Mitsuhashi A, et al. Metformin alters DNA methylation genome-wide via the H19/SAHH axis. Oncogene. 2017;36:2345–54.
Kohli RM, Zhang Y. TET enzymes, TDG and the dynamics of DNA demethylation. Nature. 2013;502:472–9.
Ivanov M, Kals M, Kacevska M, Barragan I, Kasuga K, Rane A, et al. Ontogeny, distribution and potential roles of 5-hydroxymethylcytosine in human liver function. Genome Biol. 2013;14:R83.
Yang Q, Liang X, Sun X, Zhang L, Fu X, Rogers CJ, et al. AMPK/alpha-ketoglutarate axis dynamically mediates DNA demethylation in the Prdm16 promoter and brown adipogenesis. Cell Metab. 2016;24:542–54.
Martin-Castillo B, Vazquez-Martin A, Oliveras-Ferraros C, Menendez JA. Metformin and cancer: doses, mechanisms and the dandelion and hormetic phenomena. Cell Cycle. 2010;9:1057–64.
Jones PA. Functions of DNA methylation: islands, start sites, gene bodies and beyond. Nat Rev Genet. 2012;13:484–92.
Volkov P, Bacos K, Ofori JK, Esguerra JL, Eliasson L, Ronn T, et al. Whole-genome bisulfite sequencing of human pancreatic islets reveals novel differentially methylated regions in type 2 diabetes pathogenesis. Diabetes. 2017;66:1074–85.
Wagner JR, Busche S, Ge B, Kwan T, Pastinen T, Blanchette M. The relationship between DNA methylation, genetic and expression inter-individual variation in untransformed human fibroblasts. Genome Biol. 2014;15:R37.
Kaminska D, Hamalainen M, Cederberg H, Kakela P, Venesmaa S, Miettinen P, et al. Adipose tissue INSR splicing in humans associates with fasting insulin level and is regulated by weight loss. Diabetologia. 2014;57:347–51.
Mannisto VT, Simonen M, Soininen P, Tiainen M, Kangas AJ, Kaminska D, et al. Lipoprotein subclass metabolism in nonalcoholic steatohepatitis. J Lipid Res. 2014;55:2676–84.
Rantakokko P, Mannisto V, Airaksinen R, Koponen J, Viluksela M, Kiviranta H, et al. Persistent organic pollutants and non-alcoholic fatty liver disease in morbidly obese patients: a cohort study. Environ Health. 2015;14:79.
Luizon MR, Eckalbar WL, Wang Y, Jones SL, Smith RP, Laurance M, et al. Genomic characterization of metformin hepatic response. PLoS Genet. 2016;12:e1006449.
Stephenne X, Foretz M, Taleux N, van der Zon GC, Sokal E, Hue L, et al. Metformin activates AMP-activated protein kinase in primary human hepatocytes by decreasing cellular energy status. Diabetologia. 2011;54:3101–10.