Tigran Ghazanchyan1, Dickran Kazandjian1, Donna Przepiorka2, Kelly J. Norsworthy2, Emma Scott1, Luis Santana-Quintero1, Svetlana Petrovskaya1, Yong Zhang1, Amy Rosenberg1, Ashutosh Rao1, Richard Pazdur2, Ann T. Farrell2, Julia A. Beaver1, Vahan Simonyan1
1U.S. Food & Drug Administration, Silver Spring, MD
2U.S. Food and Drug Administration, Silver Spring, MD
Tóm tắt
Tóm tắt
Thông tin nền: Các loại thuốc phân tử nhỏ nhắm đến các đột biến gen gây bệnh cụ thể mang đến khả năng điều trị ung thư mà vẫn duy trì biên độ điều trị rộng. Các cơ chế tiềm tàng kháng lại các liệu pháp nhắm mục tiêu này bao gồm các đột biến phụ hoặc bổ sung trong gen mục tiêu, các đột biến kích hoạt trong các gen phía dưới trong cùng một con đường, hoặc các đột biến trong các gen trong một con đường sống còn thay thế. Các đột biến đồng thời góp phần vào sự kháng cự có thể có mặt từ đầu liệu trình và dẫn đến sự thất bại điều trị ngay lập tức. Kế hoạch liệu pháp có thể được tối ưu hóa nếu người ta có thể dự đoán sự thất bại của một liệu pháp cụ thể ngay cả khi mục tiêu còn hiện hữu. Ivosidenib (IVO, Agios Pharmaceuticals, Inc.) và enasidenib (ENA, Celgene Corp.) là các chất ức chế phân tử nhỏ của các enzym IDH1 và IDH2 đột biến có chức năng gia tăng, lần lượt, được phát triển để điều trị bệnh bạch cầu tủy cấp tính (AML) có những đột biến này. Trong các thử nghiệm đơn trị liệu giai đoạn 1 của IVO và ENA cho điều trị AML tái phát hoặc kháng trị (R/R), đa số bệnh nhân dường như đã kháng lại điều trị; 67% và 77% bệnh nhân với đột biến IDH mục tiêu, lần lượt, đã không đạt được độ lui hết (CR) hoặc hồi phục huyết học hoàn toàn (CRh). Các AML đột biến IDH1 và IDH2 có nhiều đột biến đồng thời có thể ảnh hưởng đến sự kháng này. Mục đích của nghiên cứu này là xác định liệu có một chữ ký đột biến đồng thời tại thời điểm điều trị có thể xác định các bệnh nhân mắc AML đột biến IDH1 hoặc IDH2 có khả năng kháng lại điều trị bằng các chất ức chế IDH đột biến. Chúng tôi giả thuyết rằng vì sinh bệnh học phân tử là giống nhau ở AML đột biến IDH1 và IDH2 (quá sản phẩm của oncometabolite 2-hydroxyglutarate), các đột biến đồng thời góp phần vào sự kháng sẽ cũng giống nhau.
Phương pháp: Dữ liệu lâm sàng và di truyền học đầy đủ đã có sẵn cho 147 bệnh nhân mắc AML R/R có đột biến IDH1 được điều trị bằng IVO (Nghiên cứu AG120-C-001, NCT02074839) và 87 bệnh nhân mắc AML R/R có đột biến IDH2 được điều trị bằng ENA (Nghiên cứu AG221-C-001, NCT01915498). Chỉ có các bệnh nhân với các đột biến IDH nhắm mục tiêu điều trị được xác định bởi chẩn đoán đồng hành mới được đưa vào các nhóm phân tích. Các bệnh nhân không đạt được độ lui hết (CR) hoặc hồi phục huyết học (CRh) được FDA đánh giá trong 6 chu kỳ điều trị đầu tiên được xem là không phản ứng; các bệnh nhân không có đánh giá phản ứng sau khi bắt đầu điều trị đã được loại trừ khỏi phân tích. Dữ liệu di truyền học đã được tạo ra bằng cách sử dụng các nền tảng giải trình tự thế hệ tiếp theo.
Kết quả: Để giải quyết giả thuyết, trước tiên một chữ ký đột biến hoặc mô hình đã được tạo ra từ dữ liệu của các bệnh nhân được điều trị bằng ENA và được kiểm tra sau đó trên dữ liệu của các bệnh nhân được điều trị bằng IVO. Ở bước đầu tiên, dữ liệu đã được đưa vào mô hình bằng cách sử dụng một thuật toán độc quyền thực hiện mở rộng mô phỏng Monte-Carlo của phân tích phân biệt tuyến tính điều chỉnh Fisher. Mô hình ứng cử viên với số lượng gen ít nhất có thể phân biệt hơn một nửa sự khác biệt giữa nhóm phản ứng và không phản ứng bao gồm 19 gen. Tuy nhiên, độ chính xác cao hơn đã đạt được bằng cách phát triển một mô hình 46 hoặc 96 gen. Qua phân tích Pathway Ingenuity, các bệnh nhân không phản ứng khác với các bệnh nhân phản ứng ở một số nhóm chức năng gen (tăng sinh tế bào bạch cầu, phân hóa tế bào bạch cầu và di chuyển tế bào bạch cầu). Trong việc đánh giá độ chính xác chẩn đoán, mô hình 96 gen có độ nhạy 96%, độ đặc hiệu 69% và độ chính xác 90% trong việc xác định các bệnh nhân mắc AML đột biến IDH2 sẽ không phản ứng với điều trị bằng ENA (Bảng). Khi được thử nghiệm trong nhóm bệnh nhân mắc AML đột biến IDH1 được điều trị bằng IVO, mô hình có độ nhạy 97% nhưng độ đặc hiệu chỉ 10% và độ chính xác 65%.
Kết luận: Chúng tôi kết luận rằng dữ liệu di truyền có thể hữu ích để xác định các bệnh nhân có đột biến đồng thời dự đoán sự kháng cự với các liệu pháp nhắm mục tiêu, nhưng một chữ ký di truyền dự đoán có thể cụ thể cho gen mục tiêu điều trị hơn là có thể tổng quát cho các gen mục tiêu có cùng cơ chế sinh bệnh học.
Bảng Bảng.
Các công bố
Không có xung đột lợi ích liên quan nào để công bố.
