Những đáp ứng mạnh mẽ và kéo dài của bệnh đa u tủy tái phát trong một thử nghiệm lâm sàng lần đầu trên người với T tế bào biểu hiện thụ thể kháng nguyên nhấp nhô (CAR) chống lại kháng nguyên trưởng thành bẩm sinh B (BCMA) với miền nhận diện kháng nguyên chỉ gồm chuỗi nặng hoàn toàn của người

Blood - Tập 136 - Trang 50-51 - 2020
Lekha Mikkilineni1, Elisabet E. Manasanch2, Danielle Vanasse3, Jennifer N. Brudno4, Jennifer Mann4, Richard Sherry4, Stephanie L Goff4, James C Yang5, Norris Lam3, Irina Maric6, Maryalice Stetler-Stevenson7, Hao-Wei Wang8, Constance M. Yuan7, David F. Stroncek9, Steven L Highfill10, Vicki Fellowes11, Micaela Ganadan1, Rashmika Patel12, Steven A Rosenberg13, James N. Kochenderfer14,1
1Surgery Branch, National Cancer Institute, National Institutes of Health, Bethesda, MD
2Department of Lymphoma and Myeloma, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX
3Experimental Transplantation and Immunology Branch, National Cancer Institute, National Institutes of Health, Bethesda, MD
4Surgery Branch, National Cancer Institute, Bethesda, MD
5Surgery Branch, National Cancer Institute, Maryland
6Department of Laboratory Medicine, National Institutes of Health, Bethesda, MD
7Laboratory of Pathology, National Cancer Institute, NIH, Bethesda, MD
8Department of Laboratory Medicine, National Cancer Institute, National Institute of Health, Bethesda, MD
9Center for Cellular Engineering, National Institutes of Health, Bethesda, MD
10Cell Processing Section, Department of Transfusion Medicine, National Institutes of Health Clinical Center, Bethesda, MD, USA, National Institutes of Health, Bethesda, MD
11Cell Processing Section, Department of Transfusion Medicine, National Cancer Institute, Bethesda, MD
12Center for Cancer Research, National Cancer Institute, Bethesda
13Surgery Branch, National Cancer Institute, Bethesda
14Surgery Branch, Center for Cancer Research, National Cancer Institute, Bethesda, MD

Tóm tắt

Các tế bào T biểu hiện các thụ thể kháng nguyên nhấp nhô (CAR) nhắm vào kháng nguyên trưởng thành B (BCMA) nhận diện và tiêu diệt bệnh đa u tủy (MM). BCMA được biểu hiện bởi hầu hết các trường hợp của MM. BCMA có một mô hình biểu hiện hạn chế trên các tế bào bình thường. Để giảm nguy cơ phản ứng miễn dịch của người nhận đối với các tế bào T CAR, chúng tôi đã sử dụng một miền gắn liên kết kháng BCMA hoàn toàn của người được gọi là FHVH33 thay vì một đoạn chuỗi biến thể đơn (scFv) truyền thống. Miền gắn FHVH33 thiếu chuỗi nhẹ, chuỗi liên kết nhân tạo và 2 vùng kết nối đi kèm của scFv. Chúng tôi đã xây dựng một CAR được gọi là FHVH33-CD8BBZ. FHVH33-CD8BBZ được mã hóa bởi một vector γ-retroviral và bao gồm các miền FHVH33, CD8α, miền muối và màng, miền kích thích đồng (4-1BB) và miền CD3ζ. Các tế bào T biểu hiện FHVH33-CD8BBZ được gọi là FHVH-BCMA-T. Trong thử nghiệm lâm sàng này, các bệnh nhân nhận 300 mg/m2 cyclophosphamide và 30 mg/m2 fludarabine từ ngày -5 đến -3, sau đó là truyền FHVH-BCMA-T vào ngày 0. Đã có 21 lần truyền FHVH-BCMA-T được thực hiện ở 5 cấp độ liều (DL), 0.75x106, 1.5x106, 3x106, 6x106 và 12 x106 tế bào CAR+ T/kg trọng lượng cơ thể. DL4 (6 x 106 tế bào CAR+ T/kg) đã được xác định là liều tối đa có thể (MFD) sau khi xem xét độc tính, hiệu quả và các yếu tố sản xuất. Hiện tại, các bệnh nhân đang được tuyển trên một giai đoạn mở rộng để thử nghiệm MFD. Một bệnh nhân (Bệnh nhân 11) đã nhận 2 lần điều trị. Bốn bệnh nhân đã được chọn nhưng không được điều trị cuối cùng. Tuổi trung bình của các bệnh nhân được tuyển là 64 (phạm vi 41-72). Các bệnh nhân đã nhận một trung bình 6 dòng điều trị trước đó (phạm vi 3-12). Trong số 20 lần điều trị FHVH-BCMA-T đánh giá được phản ứng, 18 lần (90%) dẫn đến các phản ứng khách quan (OR). Mười hai lần điều trị dẫn đến VGPR, đạt được thuyên giảm hoàn toàn (CR) hoặc thuyên giảm hoàn toàn nghiêm ngặt (sCR). Mười bệnh nhân (50%) có các phản ứng tiếp diễn kéo dài từ 0-80 tuần (6 sCR/CRs, 3 VGPRs, 1 PR). Tại hai DL cao nhất (8 bệnh nhân), 7 bệnh nhân (88%) có các phản ứng tiếp diễn (thời gian trung bình 20 tuần, phạm vi từ 0+ đến 35+ tuần); bệnh MM tiến triển chỉ xảy ra ở 1 bệnh nhân có bằng chứng bị chèn ép tủy sống vào ngày +5 do một plasmacytoma đang tăng trưởng nhanh, điều này yêu cầu can thiệp sớm bằng corticosteroid liều cao và xạ trị. Trong số 8 bệnh nhân được đánh giá phản ứng có các biến đổi di truyền nguy cơ cao ở giai đoạn đầu, 7 người có ORs. Các phản ứng vẫn tiếp diễn ở 2 bệnh nhân với các đột biến TP53 và 1 bệnh nhân có chuyển vị t(4;14). Mười bệnh nhân đã điều trị rời khỏi nghiên cứu do MM tiến triển (9 bệnh nhân) hoặc tử vong vì nguyên nhân khác (1 bệnh nhân, cúm). Hai trong số 4 bệnh nhân có plasmacytomas được đánh giá về biểu hiện BCMA khi tái phát có bằng chứng của MM âm tính với BCMA. Bốn bệnh nhân có dịch tủy xương được đánh giá về biểu hiện BCMA trước khi điều trị và tại thời điểm tái phát; 3 trong số này có bằng chứng mất biểu hiện BCMA khi tái phát. Trong số 21 lần điều trị FHVH-BCMA-T đã thực hiện, 20 lần (95%) có triệu chứng hội chứng giải phóng cytokine (CRS) với 16 (76%) trường hợp CRS mức độ 1 hoặc 2, 4 trường hợp (19%) CRS mức độ 3, và không có trường hợp CRS mức độ 4. Ba bệnh nhân đã nhận tocilizumab. Mức độ protein C-reactive cao nhất trung bình sau tất cả 21 lần điều trị là 196.9 mg/L. Trong số 21 lần điều trị, 8 lần (38%) có độc tính thần kinh; có 5 trường hợp độc tính thần kinh mức độ 1-2 (đau đầu, rối loạn phát âm, nhầm lẫn, mê sảng), 2 trường hợp độc tính thần kinh mức độ 3 (nhầm lẫn), và 1 bệnh nhân bị chèn ép tủy sống mức độ 4 do MM tiến triển. Hai bệnh nhân đã nhận corticosteroid để quản lý độc tính thần kinh. Trung bình 3.0% (phạm vi 0-95%) tế bào T trong tủy xương là CAR+ khi được đánh giá bằng phương pháp lưu lượng tế bào sau 14 ngày truyền FHVH-BCMA-T. Chúng tôi đã đánh giá tế bào CAR+ trong máu bằng PCR định lượng. Mức độ cao nhất trung bình của tế bào CAR+ trong máu là 121 tế bào/µl (phạm vi 3-359 tế bào/µl) và ngày trung bình sau truyền có mức cao nhất của tế bào CAR+ trong máu là 12 (phạm vi 7-14). Kết quả từ thử nghiệm giai đoạn 1 này cho thấy rằng các tế bào FHVH-BCMA-T có thể tạo ra các phản ứng sâu và bền vững của bệnh MM tái phát với các độc tính có thể quản lý. Đánh giá độ bền của các phản ứng ở liều tối đa có thể là một kế hoạch tương lai quan trọng. Việc thu hút vào nhóm mở rộng tiếp tục. Bảng Các khai báo về lợi ích Manasanch: Novartis: Tài trợ nghiên cứu; Adaptive Biotechnologies: Thù lao; GSK: Thù lao; JW Pharma: Tài trợ nghiên cứu; Merck: Tài trợ nghiên cứu; Quest Diagnostics: Tài trợ nghiên cứu; Takeda: Thù lao; Sanofi: Thù lao; BMS: Thù lao; Sanofi: Tài trợ nghiên cứu. Rosenberg:Kite, công ty Gilead: Tư vấn, Bằng sáng chế & Royalty, Tài trợ nghiên cứu. Kochenderfer:Kite, một công ty Gilead: Bằng sáng chế & Royalty, Tài trợ nghiên cứu; Celgene: Bằng sáng chế & Royalty, Tài trợ nghiên cứu; bluebird, bio: Bằng sáng chế & Royalty.

Từ khóa

#Tế bào T #thụ thể kháng nguyên nhấp nhô (CAR) #kháng nguyên trưởng thành B (BCMA) #bệnh đa u tủy #liệu pháp tế bào CAR #thử nghiệm lâm sàng.

Thông tin
Thông tin xuất bản

Blood

Tập 136

50-51

Thông tin tác giả