Hoạt Động Tác Nhân Nhiễm Độc của Anti-CD20-hIFN-α Trên Các Biến Thể Kháng Rituximab Của B-NHL và Tác Động Hợp Lực Với Hóa Trị

Blood - Tập 118 - Trang 3499 - 2011
Gabriel G Vega1, Mario I Vega1, Sara Huerta-Yepez2, Ali Jazirehi3, Hector Mayani1, Otoniel Martinez-Maza4, Sherie Morrison5, Benjamin Bonavida6
1Oncology Hospital, Oncology Research Unit, Siglo XXI National Medical center IMSS, Mexico City, Mexico
2Unidad de Investigación en Enfermedades Oncológicas, Hospital Infantil de México Federico Gómez, Mexico D.F., Mexico
3Department of Microbiology, Immunology & Molecular Genetics, UCLA David Geffen School of Medicine, Jonsson Comprehensive Cancer Center, Los Angeles, CA, USA
4Microbiology Immunology and Molecular Genetics, David Geffen School of Medicine UCLA, Los Angeles, CA, USA
5MIMG, University of California, Los Angeles, Los Angeles, CA, USA
6Department of Microbiology, Immunology & Molecular Genetics, David Geffen School of Medicine, UCLA, Los Angeles, CA, USA

Tóm tắt

Tóm tắt Tóm tắt 3499 Rituximab (kháng thể đơn dòng chimeric chống CD20) (Rtx) đã được sử dụng thành công trong điều trị bệnh nhân mắc u lympho không Hodgkin B tế bào (B-NHL). Việc điều trị kết hợp với hóa trị liệu mang lại tỷ lệ đáp ứng cao và kéo dài thời gian sống. Tuy nhiên, một nhóm bệnh nhân không phản ứng ngay từ đầu với phương pháp điều trị và nhiều bệnh nhân đáp ứng lại tái phát và không còn đáp ứng với các liệu pháp điều trị tiếp theo. Hiện tại, không có liệu pháp thay thế nào cho những bệnh nhân kháng trị. Cơ chế kháng trị in vivo vẫn chưa rõ ràng. Tuy nhiên, chúng tôi đã khám phá một cơ chế tiềm năng bằng cách phát triển in vitro nhiều dòng Rtx-resistant (RR) cho một số dòng tế bào B-NHL và đặc trưng hóa các đặc điểm của chúng. Ngắn gọn, khác với kiểu hoang dã cha mẹ, các dòng RR biểu hiện CD20 nhưng không còn phản ứng với điều trị bằng Rtx hoặc kết hợp với thuốc cytotoxic. Hơn nữa, những dòng này thể hiện sự quá mức hoạt động của một số con đường sống sót/kháng apoptosis [1]. Chưa rõ liệu việc sửa đổi hóa học Rtx có cần thiết để phát huy hoạt tính và tín hiệu trên các dòng RR hay không. Do đó, một báo cáo gần đây đã chứng minh rằng một protein fusion bao gồm Rtx và IFN-α người (anti-CD20-hIFN-α) thể hiện hoạt tính vượt trội so với Rtx, IFN-α, hoặc sự kết hợp giữa Rtx và IFN-α, và thể hiện tác dụng chống tăng sinh và apoptosis đáng kể in vitro với một số dòng tế bào B-NHL và trong vivo phản ứng khối u xenograft [2]. Những phát hiện này đã thúc đẩy chúng tôi điều tra tác động của anti-CD20-hIFN-α trên các dòng RR. Chúng tôi giả thuyết rằng anti-CD20-hIFN-α có thể có tác động chống tăng sinh và apoptosis trên các dòng RR và có thể cũng hợp lực khi được sử dụng kết hợp với hóa trị liệu. Trong nghiên cứu này, chúng tôi đã sử dụng dòng B-NHL Ramos (Burkitt) và 2F7 (liên quan đến AIDS) và các dòng tương ứng của chúng là Ramos RR1 và 2F7 RR1 như các mô hình. Chúng tôi đã xem xét các tác động của anti-CD20-hIFN-α và Rtx trên các dòng hoang dã và RR sau khi điều trị bằng IgG isotype control, Rtx, anti-CD20-hIFN-α, CDDP (10 mg/ml) và Treanda® (Bendamustine) (5 mg/ml), cũng như các kết hợp. Việc điều trị 2F7 chỉ với từng tác nhân riêng lẻ không có tác dụng gây độc tế bào; tuy nhiên, việc điều trị với sự kết hợp giữa Rtx và CDDP hoặc Treanda® hoặc anti-CD20-hIFN-α cộng với CDDP hoặc Treanda® dẫn đến sự gây độc tế bào đáng kể. Việc điều trị Ramos cho thấy các phát hiện tương tự như với 2F7, tuy nhiên, anti-CD20-hIFN-α một mình đã có tác dụng gây độc đáng kể đối với tế bào Ramos. Quan trọng là, trong khi điều trị 2F7 RR1 hoặc Ramos RR1 với Rtx hoặc Rtx cộng với CDDP hoặc Treanda® không có tác dụng gây độc tế bào (như mong đợi), điều trị với anti-CD20-hIFN-α một mình đã tạo ra độc tố có ý nghĩa và có sự cộng hưởng khi được sử dụng kết hợp với CDDP hoặc Treanda®. Trong tất cả các thí nghiệm trên, mức độ độc tế bào phụ thuộc vào nồng độ kháng thể được sử dụng (phạm vi 10–30 μg/ml). Cơ chế mà anti-CD20-hIFN-α kích hoạt các dòng RR gây độc tế bào và tăng nhạy cảm đã được xem xét. Các phát hiện sơ bộ cho thấy việc điều trị các dòng RR bằng anti-CD20-hIFN-α ức chế hoạt động của con đường sống sót p38MAPK và đồng thời ức chế các sản phẩm gen kháng apoptosis, Bcl-2/BclXL và điều hòa lên các biểu hiện pro-apoptotic của Bax. Những phát hiện này củng cố lần đầu tiên rằng việc sửa đổi Rtx bằng cách liên kết với IFN-α là độc tế bào trên các dòng RR và có tác dụng cộng hưởng với hóa trị liệu. Các phát hiện cũng cho thấy, khác với Rtx, anti-CD20-hIFN-α kích hoạt các tế bào RR và ức chế các con đường sống sót/kháng apoptosis dẫn đến trực tiếp gây độc tế bào và tăng cường nhạy cảm hóa trị. Tín hiệu phân tử được trung gian bởi anti-CD20-hIFN-α trên màng tế bào của các tế bào RR dẫn đến ức chế các con đường sống sót sẽ được trình bày.

Từ khóa


Thông tin
Thông tin xuất bản

Blood

Tập 118

3499

Thông tin tác giả