Shinichi Kageyama1, Mikiya Ishihara1, Shigehisa Kitano2, Yoshihiro Miyahara1, Hidefumi Kato3, Hideyuki Mishima3, Noboru Yamamoto2, Hiroyoshi Hattori4, Hiroaki Iwase4, Takeru Funakoshi5, Takashi Kojima6, Naoki Inoue7, Tomohide Kidokoro7, Daisuke Tomura7, Sachiko Okamoto7, Hideto Chono8, Ikuei Nukaya7, Junichi Mineno7, Hiroaki Ikeda9, Takashi Watanabe10
1Mie University, Tsu, Japan
2National Cancer Center Hospital, Tokyo, Japan
3Aichi Medical University, Nagakute, Japan
4Nagoya Medical Center, Nagoya, Japan
5Keio University, Tokyo, Japan
6National Cancer Center Hospital East, Kashiwa, Japan
7Takara Bio Inc., Kusatsu, Japan
8Takara Bio Inc., Kusatsu, JPN
9Nagasaki University, Nagasaki, JPN
10Mie University Graduate School of Medicine, Tsu, Japan
Tóm tắt
Những điểm chính
Các liệu pháp chuyển giao tế bào miễn dịch với tế bào T được kỹ thuật gen bao gồm liệu pháp tế bào T tiếp nhận kháng nguyên chimera (CAR-T) và liệu pháp tế bào T tiếp nhận kháng nguyên (TCR-T). Trong liệu pháp tế bào T CD19-CAR-T, tỷ lệ mắc hội chứng giải phóng cytokine (CRS) cao có liên quan đến sự tăng sinh tế bào CAR-T in vivo và hiệu quả điều trị lâm sàng của nó. Trong các liệu pháp tế bào T TCR ở người, vẫn chưa có nhiều thông tin về CRS và mối liên hệ của nó với động lực tế bào T in vivo hoặc phản ứng khối u.
Chúng tôi đã phát triển một loại TCR đặc hiệu NY-ESO-1 có ái lực tăng cường mới, cùng với một vector retrovirus ban đầu mã hóa siRNA nhằm làm im lặng việc tạo ra TCR nội sinh. TCR NY-ESO-1 được đột biến để có ái lực cao với các thay thế G50A và A51E ở vùng CDR2, được hạn chế bởi HLA-A*02:01 và A*02:06. Chúng tôi đã khảo sát một cách rộng rãi các phản ứng chéo tiềm năng với các peptide kháng nguyên khác nhau trong các nghiên cứu tiền lâm sàng, và TCR NY-ESO-1 có ái lực cao đã không nhận diện được các peptide tương tự. Vector TCR retrovirus thế hệ mới cung cấp khả năng biểu hiện cải thiện của các TCR đặc hiệu khối u đã chuyển gen và có hiệu ứng ức chế đối với sự hình thành TCR tự phản ứng.
