Nội dung được dịch bởi AI, chỉ mang tính chất tham khảo
Chặn Kích Thích Tế Bà Kích Thích Trong Điều Trị Các Bệnh Thấp Khớp
Tóm tắt
Phản ứng tự miễn dịch được thực hiện thông qua các tương tác đồng cảm giữa các tế bào miễn dịch hiệu quả và các tế bào trình diện kháng nguyên. Các tương tác đồng cảm cung cấp cho các tác nhân miễn dịch tín hiệu cụ thể được tạo ra thông qua thụ thể kháng nguyên cũng như các tín hiệu thứ hai, không cụ thể, được tạo ra từ sự tương tác của các cặp phân tử bề mặt tế bào (các phân tử kích thích đồng thời) có mặt trên màng plasma của chúng. Sự gián đoạn tín hiệu kích thích đồng thời thứ hai, không cụ thể này dẫn đến sự gián đoạn của phản ứng tự miễn dịch (tự động), dẫn đến trạng thái không phản ứng miễn dịch (anergy). Các gia đình mô hình CD28:B7 và cặp phân tử CD40:CD40L được coi là các yếu tố kích thích đồng thời thiết yếu. Việc làm gián đoạn tương tác CD28:B7 bằng cách sử dụng một dạng hòa tan của phân tử ức chế CTLA4 đã được chỉnh sửa gen trong ống nghiệm, cũng như trong các mô hình thử nghiệm bệnh viêm khớp dạng thấp (RA) và lupus ban đỏ hệ thống (SLE), đã dẫn đến sự ức chế phản ứng tự miễn. Tương tự, dữ liệu hứa hẹn xuất phát từ việc sử dụng kháng thể đơn dòng chống CD40L (mAb) trong lupus chuột. Trong khi các liệu pháp như vậy ngăn chặn sự phát triển của bệnh tự miễn ở các mô hình động vật, phương pháp phòng ngừa này không áp dụng được cho các bệnh ở người. Tuy nhiên, phương pháp nghiên cứu hợp lý từ bàn thí nghiệm đến giường bệnh đã dẫn dắt các nhà nghiên cứu đến các thử nghiệm lâm sàng đối với CTLA4-Ig và hai loại kháng thể chống CD40L được nhân hóa khác nhau trên bệnh nhân bị RA và SLE tương ứng. Kinh nghiệm ban đầu với việc sử dụng CTLA4-Ig ở bệnh nhân bị RA là khả quan, vì trong một thử nghiệm ngắn hạn thì cấu trúc này được dung nạp tốt và tạo ra cải thiện lâm sàng có ý nghĩa về bệnh tật ở một tỷ lệ đáng kể bệnh nhân được điều trị. Thật bất ngờ, phương pháp điều trị bằng kháng thể đơn dòng chống CD40L ở lupus trên người không mang lại kết quả khả quan, vì việc dùng ngắn hạn kháng thể đơn dòng chống CD40L ruplizumab trong viêm thận lupus tương quan với hoạt động huyết khối đe dọa tính mạng bất chấp dữ liệu khả quan ban đầu về huyết thanh học và chức năng thận của bệnh nhân. Ngoài ra, điều trị bằng kháng thể đơn dòng chống CD40L IDEC-131 đã không chứng minh được hiệu quả lâm sàng ở người mắc bệnh SLE, mặc dù được dung nạp tốt. Việc điều chỉnh chính xác các phác đồ quản lý cho các phương pháp điều trị mới này đang được chờ đợi. Cuối cùng, các phương pháp tiếp cận khác về mặt khái niệm để chặn kích thích đồng thông qua việc ức chế sự biểu hiện của các phân tử kích thích đồng thời hoặc sự truyền tín hiệu nội bào đặc biệt của chúng đã sản xuất kết quả sơ bộ khả quan.
Từ khóa
#tự miễn dịch #các tế bào miễn dịch hiệu quả #kháng nguyên #phân tử kích thích đồng thời #lupus ban đỏ hệ thống #viêm khớp dạng thấp #nghiên cứu lâm sàng #CTLA4-Ig #kháng thể đơn dòngTài liệu tham khảo
Boussiotis VA, Freeman GJ, Nadler LM. Adhesion and costimulatory molecules. In: Tsokos GC, editor. Principles of molecular rheumatology. Totowa (NJ): Humana Press, 2000: 87–108
Tivol EA, Boriello F, Schweitzer AN, et al. Loss of CTLA4 leads to massive lymphoproliferation and fatal multiorgan tissue destruction, revealing a critical negative regulatory role of CTLA4. Immunity 1995; 3: 541–7
Tada Y, Nagasawa K, Ho A, et al. CD28-deficient mice are highly resistant to collagen-induced arthritis. J Immunol 1999; 162: 203–8
Knoerzer DB, Karr RW, Schwartz BD, et al. Collagen-induced arthritis in the BB rat: prevention of disease by treatment with CTLA4-Ig. J Clin Invest 1995; 96: 987–93
Webb LM, Walmsley MJ, Feldmann M. Prevention and amelioration of collagen-induced arthritis by blockade of the CD28 co-stimulatory pathway: requirement for both B7-1 and B7-2. Eur J Immunol 1996; 26: 2320–8
Quatrocchi E, Dallman MJ, Feldmann M. Adenovirus-mediated gene transfer of CTLA4-Ig fusion protein in the suppression of experimental autoimmune arthritis. Arthritis Rheum 2000; 43: 1688–97
Ijima K, Murakami M, Okamoto H, et al. Successful gene therapy via intraarticular injection of adenovirus vector containing CTLA4-IgG in a murine model of type II collagen-induced arthritis. Hum Gene Ther 2001; 12: 1063–77
Takiguchi M, Murakami M, Nakagawa I, et al. Blockade of CD28/CTLA4-B7 pathway prevented the autoantibody-related diseases but not lung disease in MRL/lpr mice. Lab Invest 1999; 79: 317–26
Durie FH, Fava RA, Foy TM, et al. Prevention of collagen-induced arthritis with an antibody to gp39, the ligand for CD40. Science 1993; 261: 1328–30
Iwai H, Kozono Y, Hirose S, et al. Amelioration of collagen-induced arthritis by blockade of inducible costimulator-B7 homologous protein costimulation. J Immunol 2002; 169: 4332–9
Nurieva RI, Treuting P, Duong J, et al. Inducible costimulator is essential for collagen-induced arthritis. J Clin Invest 2003; 111: 701–6
Noelle RJ, Ledbetter JA, Aruffo A. CD40 and its ligand, an essential ligand-receptor pair for thymus-dependent B-cell activation. Immunol Today 1992; 13: 431–3
Nusslein HG, Frosch KH, Woith W, et al. Increase of intracellular Ca is the essential signal for the expression of CD40L. Eur J Immunol 1996; 26: 840–50
Banchereau J, Bazan F, Blanchard D, et al. The CD40 antigen and its ligand. Annu Rev Immunol 1994; 12: 881–922
Cassilas A, Hanekom C, Williams K, et al. Stimulation of B-cells via the membrane immunoglobulin receptor or with phorbol myristate 13-acetate induces tyrosine phosphorylation and activation of a 42 kDa microtubule-asso-ciated protein-2 kinase. J Biol Chem 1991; 266: 19088–94
Li YY, Baccam M, Waters SB, et al. CD40 ligation results in protein kinase C-independent activation of ERK and JNK in resting murine splenic B cells. J Immunol 1996; 157: 1440–7
Sutherland CL, Heath AW, Pelech SL, et al. Differential activation of the ERK, JNK, and p38 mitogen-activated protein kinases by CD40 and the B cell receptor. J Immunol 1996; 157: 3381–90
Gerritse K, Laman JD, Noelle RJ, et al. CD40-CD40 ligand interactions in experimental allergic encephalomyelitis and multiple sclerosis. Proc Natl Acad sci U S A 1996; 93: 2499–504
Griggs ND, Agersborg SS, Noelle RJ, et al. The relative contribution of the CD28 and gp39 costimulatory pathways in the clonal expansion and pathogenic acquisition of self-reactive T cells. J Exp Med 1996; 183: 801–10
Mohan C, Shi Y, Laman JD, et al. Interaction between CD40 and its ligand gp39 in the development of murine lupus nephritis. J Immunol 1995; 154: 1470–80
Early GS, Zhao W, Burns CM. Anti-CD40 ligand treatment prevents the development of lupus-like nephritis in a subset of New Zealand black × New Zealand white mice: response correlates with the absence of anti-antibody response. J Immunol 1996; 157: 3159–64
Kalled SL, Cutler AH, Ferrant JL. Long-term anti-CD154 dosing in nephritic mice is required to maintain survival and inhibit mediators of renal fibrosis. Lupus 2001; 10: 9–22
Kalled SL, Cutler AH, Datta SK, et al. Anti-CD40 ligand antibody treatment of SNF1 mice with established nephritis: preservation of kidney function. J Immunol 1998; 160(5): 2158–65
Wang X, Huang W, Schiffer LE, et al. Effects of anti-CD 154 treatment on B cell in murine systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 2003; 48: 495–506
Finck BK, Linsley PS, Wofsy D. Treatment of murine lupus with CTLA4-Ig. Science 1994; 265: 1225–7
Mihara M, Tan I, Chuzhin Y, et al. CTLA4-Ig inhibits T cell-dependent B-cell maturation in murine systemic lupus erythematosus. J Clin Invest 2000; 106: 91–101
Daikh DI, Wofsy D. Cutting edge: reversal of murine lupus nephritis with CTLA4-Ig and cyclophosphamide. J Immunol 2001; 166: 2913–6
Daikh DI, Finck BK, Linsley PS, et al. Long-term inhibition of murine lupus by brief simultaneous blockade of the B7/CD40/gp39 costimulation pathways. J Immunol 1997; 159: 3104–8
Wang X, Huang W, Mihara M, et al. Mechanism of action of combined short-term CTLA4-Ig and anti-CD40 ligand in murine systemic lupus erythematosus. J Immunol 2002; 168: 2046–53
Nishimura H, Nose M, Hiai H, et al. Development of lupus-like autoimmune diseases by disruption of the PD-1 gene encoding an ITIM motif-carrying immunoreceptor. Immunity 1999; 11: 141–51
Freeman GJ, Long AJ, Iwai Y, et al. Engagement of the PD-1 immunoinhibitory receptor by a novel B7 family member leads to negative regulation of lymphocyte activation. J Exp Med 2000; 192: 1027–34
Foell J, Strahotin S, O’Neil SP, et al. CD137 costimulatory T cell receptor engagement reverses acute disease in lupus prone NZB × NZW F1 mice. J Clin Invest 2003; 111: 1505–18
Kingsley G, Panayi GS. Joint destruction in rheumatoid arthritis: biological bases. Clin Exp Rheumatol 1997; 15Suppl. 17: S3–14
Pope RM, Hohlfeld R. Pathogenesis of rheumatoid arthritis. In: Tsokos GC, editor. Principles of molecular rheumatology. Totowa (NJ): Humana Press, 2000: 325–62
Panayi GS. T-cell dependent pathways in rheumatoid arthritis. Curr Opin Rheumatol 1997; 9: 236–40
Sfikakis PP, Via CS. Expression of CD28, CTLA4, CD80, and CD86 molecules in patients with autoimmune rheumatic diseases: implications for immunotherapy. Clin Immunol Immunopathol 1997; 83: 195–8
Liu MF, Kohsaka H, Sakurai H, et al. The presence of costimulatory molecules CD86 and CD28 in rheumatoid arthritis synovium. Arthritis Rheum 1996; 39: 110–4
Ranheim EA, Kipps TJ. Elevated expression of CD80 (B7/BB1) and other accessory molecules on synovial fluid mononuclear cell subsets in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1994; 37: 1637–46
Thomas R, Quinn C. Functional differentiation of dendritic cells in rheumatoid synovium. J Immunol 1996; 156: 3074–86
Liu MF, Yang CY, Li JS, et al. Increased expression of down-regulatory CTLA4 molecule on T lymphocytes from rheumatoid synovial compartment. Scand J Immunol 1999; 50: 68–72
Moreland LW, Alten R, Van den Bosch F, et al. Costimulatory blockade in patients with rheumatoid arthritis: a pilot, dose-finding, double-blind, placebo-controlled clinical trial evaluating CTLA4-Ig and LEA29Y eighty-five days after the first infusion. Arthritis Rheum 2002; 46: 1470–9
Kremer JM, Westhovens R, Leon M, et al. Treatment of rheumatoid arthritis by selective inhibition of T-cell activation with fusion protein CTLA4Ig. N Engl J Med 2003; 349: 1907–15
Desai-Mehta A, Lu L, Ramsey-Goldman R, et al. Hyperexpression of CD40 ligand by B and T cells in human lupus and its role in pathogenic autoantibody production. J Clin Invest 1996; 97: 2063–73
Koshy M, Berger D, Crow MK. Increased expression of CD40 ligand on systemic lupus erythematosus lymphocytes. J Clin Invest 1996; 98: 826–37
Devi BS, Van Noordin S, Krausz T, et al. Peripheral blood lymphocytes in SLE: hyperexpression of CD154 on T and B lymphocytes and increased number of double negative T cells. J Autoimmun 1998; 11(5): 471–5
Katsiari CG, Liossis SNC, Souliotis VL, et al. Aberrant expression of the costimulatory molecule CD40 ligand on monocytes from patients with systemic lupus erythematosus. Clin Immunol 2002; 103: 54–62
Vassilopoulos D, Kovacs B, Tsokos GC. TCR/CD3 complex-mediated signal transduction pathway in T cells and T cell lines from patients with systemic lupus erythematosus. J Immunol 1995; 155: 2269–81
Liossis SNC, Kovacs B, Dennis G, et al. B cells from patients with systemic lupus erythematosus display abnormal antigen-receptor-mediated early signal transduction events. J Clin Invest 1996; 98: 2549–57
Liossis SNC, Sfikakis PP, Tsokos GC. Immune cell signaling aberrations in human lupus. Immunol Res 1998; 18: 27–39
Tsokos GC, Liossis SNC. Immune cell signalling in lupus: activation, anergy and death. Immunol Today 1999; 20: 119–24
Liossis SNC, Ding XZ, Dennis GJ, et al. Altered pattern of TCR/CD3-mediated protein-tyrosyl phosphorylation in T cells from patients with systemic lupus erythematosus: deficient expression of the T-cell receptor zeta chain. J Clin Invest 1998; 101: 1448–57
Nambiar MP, Fisher CU, Warke VG, et al. Reconstitution of deficient T cell receptor zeta chain restores T cell signaling and augments T cell receptor/ CD3-induced interleukin-2 production in patients with systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 2003; 48: 1948–55
Huang W, Sinha J, Newman J, et al. The effect of anti-CD40 ligand antibody on B cells in human systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 2002; 46: 1554–62
Davis Jr JC, Totoritis MC, Rosenberg J, et al. Phase I clinical trial of a monoclonal antibody against CD40-ligand (IDEC-131) in patients with systemic lupus erythematosus. J Rheumatol 2001; 28: 95–101
Kalunian KC, Davis Jr JC, Merrill JT, et al. Treatment of systemic lupus erythematosus by inhibition of T cell costimulation with anti-CD 154: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum 2002; 46: 3251–8
Boumpas DT, Furie R, Manzi S, et al. A short course of BG9588 (anti-CD40 ligand antibody) improves serologic activity and decreases hematuria in patients with proliferative lupus glomerulonephritis. Arthritis Rheum 2003; 48: 719–27
Grammer AC, Slota R, Fischer R, et al. Abnormal germinal center reactions in systemic lupus erythematosus demonstrated by blockade of CD154-CD40 interactions. J Clin Invest 2003; 112(10): 1506–20
Williams MA, Onami TM, Adams AB, et al. Cutting edge: persistent viral infection prevents tolerance induction and escapes immune control following CD28/CD40 blockade-based regimen. J Immunol 2002; 169: 5387–91
Watanabe N, Gavrieli M, Sedy JR, et al. BTLA is a lymphocyte inhibitory receptor with similarities to CTLA4 and PD-1. Nat Immunol 2003; 4: 670–9
Fuleihan R, Ramesh N, Horner A, et al. Cyclosporine A inhibits CD40 ligand expression in T lymphocytes. J Clin Invest 1994; 93: 1315–20
Yi Y, McNerney M, Datta SK. Regulatory defects in Cbl and mitogen-activated protein kinase (extracellular signal related kinase) pathways cause persistent hyperexpression of CD40 ligand on human lupus T cells. J Immunol 2000; 165: 6627–35
Katsiari CG, Liossis SNC, Dimopoulos AM, et al. CD40L overexpression on T cells and monocytes from patients with systemic lupus erythematosus is resistant to calcineurin inhibition. Lupus 2002; 11: 370–8
Lee CL, Kumar S, Griswold DE, et al. Inhibition of p38 MAP kinase as a therapeutic strategy. Immunopharmacology 2000; 47: 185–201
Mishra N, Brown DR, Olorenshaw IM, et al. Trichostatin A reverses skewed expression of CD154, interleukin-10 and interferon-gamma gene and protein expression in lupus T cells. Proc Natl Acad sci U S A 2001; 98: 2628–33
Mishra N, Reilly CM, Brown DR, et al. Histone deacetylase inhibitors modulate renal disease in the MRL-1pr/lpr mouse. J Clin Invest 2003; 111: 539–52