Đóng góp của những thay đổi di truyền và biểu sinh cho sự thoát khỏi sự bất hoạt của nhiễm sắc thể X

Springer Science and Business Media LLC - Tập 14 Số 1 - 2021
Bradley P. Balaton1, Carolyn Brown1
1Department of Medical Genetics, The University of British Columbia, Vancouver, Canada

Tóm tắt

Tóm tắt Thông tin nền Việc bất hoạt nhiễm sắc thể X (XCI) là quá trình bất hoạt biểu sinh của một trong hai nhiễm sắc thể X trong các loài động vật có vú thuộc nhóm XX. Nhiễm sắc thể X không hoạt động là kết quả của nhiều con đường làm im lặng hoạt động đồng bộ để thực hiện các biến đổi trong nhiễm sắc, bao gồm cả sự metyl hóa DNA và các biến đổi histone. Tuy nhiên, hơn 15% gen thoát khỏi hoặc thoát khỏi quá trình bất hoạt một cách biến thiên và tiếp tục được biểu hiện từ nhiễm sắc thể X không hoạt động. Đến mức độ mà chúng đã được nghiên cứu, các dấu hiệu biểu sinh có liên quan đến sự biểu hiện này. Kết quả Sử dụng dữ liệu công khai, chúng tôi đã so sánh trạng thái XCI với sự metyl hóa DNA, H3K4me1, H3K4me3, H3K9me3, H3K27ac, H3K27me3 và H3K36me3. Tại các gen phụ thuộc vào XCI, chúng tôi tìm thấy các dấu hiệu heterochromatic được làm giàu và các dấu hiệu euchromatic bị suy giảm trên nhiễm sắc thể X không hoạt động khi so với nhiễm sắc thể X hoạt động. Các gen thoát khỏi XCI có sự tương đồng lớn hơn giữa nhiễm sắc thể X hoạt động và không hoạt động. Sử dụng các trạng thái XCI đặc trưng theo mẫu, chúng tôi thấy một số dấu hiệu khác biệt rõ rệt với trạng thái XCI thay đổi, nhưng các dấu hiệu nào là quan trọng không nhất quán giữa các gen. Một mô hình được huấn luyện để dự đoán trạng thái XCI từ những dấu hiệu biểu sinh này đạt độ chính xác trên 75% cho các gen thoát khỏi và trên 90% cho các gen phụ thuộc vào XCI. Mô hình này đưa ra các trạng thái XCI mới cho các gen không có sự khác biệt alen hoặc đảo ngược CpG cần thiết cho các phương pháp khác. Khi kiểm tra các trạng thái này trên một miền của các gen thoát biến thiên, chúng tôi thấy trạng thái XCI thay đổi giữa các gen riêng lẻ thay vì ở mức độ miền. Cuối cùng, chúng tôi so sánh các trạng thái XCI với các biến thể gen, phát hiện nhiều locus có liên quan đến những thay đổi trong trạng thái XCI ở các gen thoát một cách biến thiên, nhưng không có locus nào đủ cá nhân để gây ra sự thay đổi trạng thái XCI. Kết luận Sự kiểm soát biểu hiện từ nhiễm sắc thể X không hoạt động là đa diện, nhưng cuối cùng được điều chỉnh ở mức độ gen riêng lẻ với ảnh hưởng phát hiện được nhưng hạn chế từ các biến thể xa. Trên nhiễm sắc thể X không hoạt động, tại các gen bị thì im lặng, các dấu hiệu euchromatic bị suy giảm trong khi các dấu hiệu heterochromatic được làm giàu. Các gen thoát khỏi sự bất hoạt thể hiện sự làm giàu heterochromatic ít đáng kể hơn và suy giảm H3K27ac. Việc kết hợp tất cả các dấu hiệu được kiểm tra đã cải thiện dự đoán trạng thái XCI, đặc biệt đối với các gen không có đảo ngược CpG hoặc các biến thể, vì không có đặc điểm nào duy nhất là dấu hiệu nhất quán của các gen bị im lặng hoặc được biểu hiện.

Từ khóa


Tài liệu tham khảo

Balaton BP, Dixon-McDougall T, Peeters SB, Brown CJ. The eXceptional nature of the X chromosome. Hum Mol Genet. 2018;27:R242-49.

Balaton BP, Cotton AM, Brown CJ. Derivation of consensus inactivation status for X-linked genes from genome-wide studies. Biol Sex Differ. 2015;6:35.

Carrel L, Willard HF. X-inactivation profile reveals extensive variability in X-linked gene expression in females. Nature. 2005;434:400–4.

Dunford A, Weinstock DM, Savova V, Schumacher SE, Cleary JP, Yoda A, et al. Tumor-suppressor genes that escape from X-inactivation contribute to cancer sex bias. Nat Genet. 2017;49:10–6.

Navarro-Cobos MJ, Balaton BP, Brown CJ. Genes that escape from X-chromosome inactivation: potential contributors to Klinefelter syndrome. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2020;184:226–38.

Tukiainen T, Villani A-C, Yen A, Rivas MA, Marshall JL, Satija R, et al. Landscape of X chromosome inactivation across human tissues. Nature. 2017;550:244–8.

Godfrey AK, Naqvi S, Chmátal L, Chick JM, Mitchell RN, Gygi SP, et al. Quantitative analysis of Y-Chromosome gene expression across 36 human tissues. Genome Res. 2020;30:860–73.

Helena Mangs A, Morris BJ. The human pseudoautosomal region (PAR): origin, function and future. Curr Genomics. 2007;8:129–36.

Marks H, Kerstens HHD, Barakat TS, Splinter E, Dirks RAM, van Mierlo G, et al. Dynamics of gene silencing during X inactivation using allele-specific RNA-seq. Genome Biol. 2015;16:149.

Goto Y, Kimura H. Inactive X chromosome-specific histone H3 modifications and CpG hypomethylation flank a chromatin boundary between an X-inactivated and an escape gene. Nucleic Acids Res. 2009;37:7416–28.

Balaton BP, Fornes O, Wasserman WW, Brown CJ. Cross-species examination of X-chromosome inactivation highlights domains of escape from silencing. Genetics. 2020. https://doi.org/10.1186/s13072-021-00386-8.

Horvath LM, Li N, Carrel L. Deletion of an X-inactivation boundary disrupts adjacent gene silencing. PLoS Genet. 2013;9:e1003952.

Peeters SB, Korecki AJ, Simpson EM, Brown CJ. Human cis-acting elements regulating escape from X-chromosome inactivation function in mouse. Hum Mol Genet. 2018;27:1252–62.

Balaton BP, Brown CJ. Escape Artists of the X Chromosome. Trends Genet. 2016;32:348–59.

Berletch JB, Ma W, Yang F, Shendure J, Noble WS, Disteche CM, et al. Escape from X inactivation varies in mouse tissues. PLoS Genet. 2015;11:e1005079.

Vacca M, Della Ragione F, Scalabrì F, D’Esposito M. X inactivation and reactivation in X-linked diseases. Semin Cell Dev Biol. 2016;56:78–87.

Mengel-From J, Lindahl-Jacobsen R, Nygaard M, Soerensen M, Ørstavik KH, Hertz JM, et al. Skewness of X-chromosome inactivation increases with age and varies across birth cohorts in elderly Danish women. Sci Rep. 2021;11:4326.

Larson NB, Fogarty ZC, Larson MC, Kalli KR, Lawrenson K, Gayther S, et al. An integrative approach to assess X-chromosome inactivation using allele-specific expression with applications to epithelial ovarian cancer. Genet Epidemiol. 2017;41:898–914.

de MoreiraMello JC, Fernandes GR, Vibranovski MD, Pereira LV. Early X chromosome inactivation during human preimplantation development revealed by single-cell RNA-sequencing. Sci Rep. 2017;7:10794.

Hagen SH, Henseling F, Hennesen J, Savel H, Delahaye S, Richert L, et al. Heterogeneous escape from X Chromosome inactivation results in sex differences in type I IFN responses at the single human pDC level. Cell Rep. 2020;33:108485.

Cotton AM, Price EM, Jones MJ, Balaton BP, Kobor MS, Brown CJ. Landscape of DNA methylation on the X chromosome reflects CpG density, functional chromatin state and X-chromosome inactivation. Hum Mol Genet. 2015;24:1528–39.

Qu K, Zaba LC, Giresi PG, Li R, Longmire M, Kim YH, et al. Individuality and variation of personal regulomes in primary human T cells. Cell Syst. 2015;1:51–61.

Kucera KS, Reddy TE, Pauli F, Gertz J, Logan JE, Myers RM, et al. Allele-specific distribution of RNA polymerase II on female X chromosomes. Hum Mol Genet. 2011;20:3964–73.

de BarrosAndrade E, Sousa L, Jonkers I, Syx L, Dunkel I, Chaumeil J, Picard C, et al. Kinetics of -induced gene silencing can be predicted from combinations of epigenetic and genomic features. Genome Res. 2019;29:1087–99.

Wang Z, Willard HF, Mukherjee S, Furey TS. Evidence of influence of genomic DNA sequence on human X chromosome inactivation. PLoS Comput Biol. 2006;2:e113.

Cotton AM, Chen C-Y, Lam LL, Wasserman WW, Kobor MS, Brown CJ. Spread of X-chromosome inactivation into autosomal sequences: role for DNA elements, chromatin features and chromosomal domains. Hum Mol Genet. 2014;23:1211–23.

Bailey JA, Carrel L, Chakravarti A, Eichler EE. Molecular evidence for a relationship between LINE-1 elements and X chromosome inactivation: the Lyon repeat hypothesis. Proc Natl Acad Sci USA. 2000;97:6634–9.

Loda A, Brandsma JH, Vassilev I, Servant N, Loos F, Amirnasr A, et al. Genetic and epigenetic features direct differential efficiency of Xist-mediated silencing at X-chromosomal and autosomal locations. Nat Commun. 2017;8:690.

Luijk R, Wu H, Ward-Caviness CK, Hannon E, Carnero-Montoro E, Min JL, et al. Autosomal genetic variation is associated with DNA methylation in regions variably escaping X-chromosome inactivation. Nat Commun. 2018;9:3738.

Chen B, Craiu RV, Sun L. Bayesian model averaging for the X-chromosome inactivation dilemma in genetic association study. Biostatistics. 2020;21:319–35.

Xu W, Hao M. A unified partial likelihood approach for X-chromosome association on time-to-event outcomes. Genet Epidemiol. 2018;42:80–94.

Barski A, Cuddapah S, Cui K, Roh T-Y, Schones DE, Wang Z, et al. High-resolution profiling of histone methylations in the human genome. Cell. 2007;129:823–37.

Fishilevich S, Nudel R, Rappaport N, Hadar R, Plaschkes I, Iny Stein T, et al. GeneHancer: genome-wide integration of enhancers and target genes in GeneCards. Database. 2017. https://doi.org/10.1093/database/bax028.

Kuhn M. Building predictive models in R using the caret package. J Stat Softw. 2008;28:1.

Max Kuhn. Caret: classification and regression training. R package version 6.0-86. 2020. https://CRAN.R-project.org/package=caret/. Accessed 25 Jan 2020.

Wang C-Y, Brand H, Shaw ND, Talkowski ME, Lee JT. Role of the chromosome architectural factor SMCHD1 in X-Chromosome inactivation, gene regulation, and disease in humans. Genetics. 2019;213:685–703.

Dawson MA, Kouzarides T. Cancer epigenetics: from mechanism to therapy. Cell. 2012;150:12–27.

Bujold D, de Morais DA, Gauthier C, Côté C, Caron M, Kwan T, et al. The international human epigenome consortium data portal. Cell Syst. 2016;3:496-9.e2.

Kent WJ, Zweig AS, Barber G, Hinrichs AS, Karolchik D. BigWig and BigBed: enabling browsing of large distributed datasets. Bioinformatics. 2010;26:2204–7.

Harrow J, Frankish A, Gonzalez JM, Tapanari E, Diekhans M, Kokocinski F, et al. GENCODE: the reference human genome annotation for The ENCODE Project. Genome Res. 2012;22:1760–74.

Ramírez F, Ryan DP, Grüning B, Bhardwaj V, Kilpert F, Richter AS, et al. deepTools2: a next generation web server for deep-sequencing data analysis. Nucleic Acids Res. 2016;44:W160-5.

Canadian Epigenomes. (2020). http://www.epigenomes.ca/data-release/hg38/. Accessed 14 Aug 2020.

Younesy H, Möller T, Lorincz MC, Karimi MM, Jones SJM. VisRseq: R-based visual framework for analysis of sequencing data. BMC Bioinformatics. 2015;16(Suppl 11):S2.

R Core Team. R: A language and environment for statistical computing. R foundation for statistical computing, Vienna, Austria. 2020. https://www.R-project.org/. Accessed 25 Jan 2020.

Benjamini Y, Hochberg Y. Controlling the false discovery rate: a practical and powerful approach to multiple testing. J Roy Stat Soc: Ser B. 1995;57:289–300. https://doi.org/10.1111/j.2517-6161.1995.tb02031.x.

Website. Genomic Data Commons. 2020. https://portal.gdc.cancer.gov/. Accessed 14 Aug 2020.

Yu B, Qi Y, Li R, Shi Q, Satpathy AT, Chang HY. B cell-based XIST complex enforces X-inactivation and restrains atypical B cells. Cell. 2021;184:7.

Thông tin
Thông tin xuất bản

Springer Science and Business Media LLC

Tập 14 Số 1

Thông tin tác giả