Đóng góp của các ligand dithiol vào hoạt tính trypanocidal in vitro và in vivo của dithiaarsanes và nghiên cứu sự trao đổi ligand trong dung dịch nước

Mười hai dithiaarsanes mới đã được đánh giá về tính chất trypanocidal in vitro và in vivo liên quan đến ba phân tử mẹ của chúng, 4-amino-phenylarsenoxide, melarsenoxide và 4-dansylamino-phenylarsenoxide. Dithiaarsane mạnh nhất, hợp chất 2b, có nồng độ hiệu quả tối thiểu là 1,5 nM sau 48 giờ ấp ủ và với liều 0,39 μmol/kg trọng lượng cơ thể (0,2 mg/kg) được tiêm dưới da đã chữa khỏi 100% số chuột bị nhiễm cấp tính với Trypanosoma brucei brucei CMP. Với mô hình này, chỉ số hóa trị liệu của hợp chất 2b là 512, so với 256 của melarsamin dihydrochloride (Cymelarsan) dưới các điều kiện tương tự. Với một nhiễm trùng mãn tính do T. brucei brucei GVR gây ra, hợp chất 2b đã chữa khỏi 100% số chuột sau khi điều trị với liều 25 μmol/kg (12,5 mg/kg) trong 4 ngày liên tiếp, trong khi melarsamin dihydrochloride và potassium melarsonyl (Trimelarsan) chữa khỏi ít hơn 50% chuột ở liều này. Đối với cả nhiễm trùng cấp tính và giai đoạn muộn, các dithiaarsanes có vòng melaminophenyl thể hiện hoạt tính trypanocidal mạnh nhất. Hợp chất 2b do đó là một trong những hợp chất organoarsenicals hoạt động nhất được mô tả trong mô hình bệnh trypanosomiasis ở chuột. Với việc các mục tiêu bên trong chính của các hợp chất organoarsenicals là các nhóm thiol, chúng tôi đã nghiên cứu khả năng trao đổi ligand giữa Cymelarsan và một số dithiol. Trong dung dịch nước, chúng tôi ghi nhận việc trao đổi nhanh chóng cysteamine từ melarsamin với cysteamine tự do và cũng với các dithiol khác nhau, luôn thiên về các dẫn xuất vòng ổn định hơn. Những sự trao đổi ligand này gợi ý khả năng phản ứng của các hợp chất organoarsenicals hóa trị ba với các mục tiêu như trypanothione và axit dihydrolipoic. Trong số nhiều ligand, một phần 1,3-dimercaptopropane xuất hiện là phù hợp nhất cho hoạt tính trypanocidal.