Xác định tính toán các chất ức chế tự nhiên mới của thụ thể glucagon nhằm kiểm soát bệnh tiểu đường tuýp II

BMC Bioinformatics - Tập 15 - Trang 1-8 - 2014
Sonam Grover1, Jaspreet Kaur Dhanjal1, Sukriti Goyal2, Abhinav Grover3, Durai Sundar1
1Department of Biochemical Engineering and Biotechnology, Indian Institute of Technology (IIT) Delhi, Hauz Khas, India
2Apaji Institute of Mathematics & Applied Computer Technology, Banasthali University, Tonk, India
3School of Biotechnology, Jawaharlal Nehru University, India

Tóm tắt

Sự tương tác của hormone peptide nhỏ glucagon với thụ thể glucagon (GCGR) kích thích sự giải phóng glucose từ các tế bào gan trong thời gian nhịn ăn; vì vậy, GCGR đóng vai trò quan trọng trong việc duy trì cân bằng glucose. Việc ức chế sự tương tác giữa glucagon và thụ thể của nó đã được báo cáo là có hiệu quả trong việc kiểm soát sự sản xuất quá mức glucose trong gan, do đó GCGR đã trở thành một mục tiêu điều trị hấp dẫn cho việc điều trị bệnh tiểu đường tuýp II. Trong nghiên cứu hiện tại, một thư viện lớn các hợp chất tự nhiên đã được sàng lọc chống lại miền màng xuyên 7 của GCGR để xác định các phân tử điều trị mới có thể ức chế sự liên kết của glucagon với GCGR. Các mô phỏng động học phân tử đã được thực hiện để nghiên cứu hành vi động của các phức hợp đã ghép và các tương tác phân tử giữa các hợp chất đã sàng lọc và các vị trí liên kết ligand của GCGR đã được phân tích chi tiết. Các hợp chất có điểm số cao nhất cũng đã được so sánh với các chất ức chế GCGR đã được tài liệu hóa - MK-0893 và LY2409021 để đánh giá độ affin của chúng và các thuộc tính ADME khác. Cuối cùng, chúng tôi đã báo cáo hai hợp chất tự nhiên giống thuốc PIB và CAA, cho thấy độ affin liên kết tốt với GCGR và là chất ức chế mạnh mẽ hoạt động chức năng của nó. Nghiên cứu này cung cấp chứng cứ cho việc ứng dụng các hợp chất này như là những phân tử ligand nhỏ tiềm năng chống lại bệnh tiểu đường tuýp II. Các chất ức chế tự nhiên mới chống lại miền màng xuyên 7 của GCGR đã được xác định có độ affin liên kết cao và khả năng ức chế mạnh mẽ GCGR.

Từ khóa

#Glucagon #glucagon receptor #GCGR #type II diabetes #natural compounds #inhibitors #molecular dynamics simulations #ligand binding affinity.

Tài liệu tham khảo

Danaei G, Finucane MM, Lu Y, Singh GM, Cowan MJ, Paciorek CJ, Lin JK, Farzadfar F, Khang YH, Stevens GA: National, regional, and global trends in fasting plasma glucose and diabetes prevalence since 1980: systematic analysis of health examination surveys and epidemiological studies with 370 country-years and 2.7 million participants. Lancet. 2011, 378 (9785): 31-40. 10.1016/S0140-6736(11)60679-X.

Lagerstrom MC, Schioth HB: Structural diversity of G protein-coupled receptors and significance for drug discovery. Nat Rev Drug Discov. 2008, 7 (4): 339-357. 10.1038/nrd2518.

Hoare SR: Mechanisms of peptide and nonpeptide ligand binding to Class B G-protein-coupled receptors. Drug Discov Today. 2005, 10 (6): 417-427. 10.1016/S1359-6446(05)03370-2.

Pal K, Melcher K, Xu HE: Structure and mechanism for recognition of peptide hormones by Class B G-protein-coupled receptors. Acta Pharmacol Sin. 2012, 33 (3): 300-311. 10.1038/aps.2011.170.

Ali S, Drucker DJ: Benefits and limitations of reducing glucagon action for the treatment of type 2 diabetes. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2009, 296 (3): E415-421.

Jiang G, Zhang BB: Glucagon and regulation of glucose metabolism. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2003, 284 (4): E671-678. 10.1152/ajpendo.00492.2002.

Lee Y, Wang MY, Du XQ, Charron MJ, Unger RH: Glucagon Receptor Knockout Prevents Insulin-Deficient Type 1 Diabetes in Mice. Diabetes. 2011, 60 (2): 391-397. 10.2337/db10-0426.

Tan K, Tsiolakis D, Marks V: Effect of Glucagon Antibodies on Plasma-Glucose, Insulin and Somatostatin in the Fasting and Fed Rat. Diabetologia. 1985, 28 (7): 435-440. 10.1007/BF00280887.

Sloop KW, Michael MD, Moyers JS: Glucagon as a target for the treatment of Type 2 diabetes. Expert Opin Ther Tar. 2005, 9 (3): 593-600. 10.1517/14728222.9.3.593.

Qureshi SA, Candelore MR, Xie D, Yang XD, Tota LM, Ding VDH, Li ZH, Bansal A, Miller C, Cohen SM: A novel glucagon receptor antagonist inhibits glucagon-mediated biological effects. Diabetes. 2004, 53 (12): 3267-3273. 10.2337/diabetes.53.12.3267.

Lau J, Behrens C, Sidelmann UG, Knudsen LB, Lundt B, Sams C, Ynddal L, Brand CL, Pridal L, Ling A: New beta-alanine derivatives are orally available glucagon receptor antagonists. J Med Chem. 2007, 50 (1): 113-128. 10.1021/jm058026u.

Liang R, Abrardo L, Brady EJ, Candelore MR, Ding V, Saperstein R, Tota LM, Wright M, Mock S, Tamvakopolous C: Design and synthesis of conformationally constrained tri-substituted ureas as potent antagonists of the human glucagon receptor. Bioorg Med Chem Lett. 2007, 17 (3): 587-592. 10.1016/j.bmcl.2006.11.014.

Kim RM, Chang J, Lins AR, Brady E, Candelore MR, Dallas-Yang Q, Ding V, Dragovic J, Iliff S, Jiang GQ: Discovery of potent, orally active benzimidazole glucagon receptor antagonists. Bioorg Med Chem Lett. 2008, 18 (13): 3701-3705. 10.1016/j.bmcl.2008.05.072.

Madsen P, Kodra JT, Behrens C, Nishimura E, Jeppesen CB, Pridal L, Andersen B, Knudsen LB, Valcarce-Aspegren C, Guldbrandt M: Human Glucagon Receptor Antagonists with Thiazole Cores. A Novel Series with Superior Pharmacokinetic Properties. J Med Chem. 2009, 52 (9): 2989-3000. 10.1021/jm8016249.

Mu J, Qureshi SA, Brady EJ, Muise ES, Candelore MR, Jiang GQ, Li ZH, Wu MS, Yang XD, Dallas-Yang Q: Anti-Diabetic Efficacy and Impact on Amino Acid Metabolism of GRA1, a Novel Small-Molecule Glucagon Receptor Antagonist. Plos One. 2012, 7 (11):

Estall JL, Drucker DJ: Glucagon and glucagon-like peptide receptors as drug targets. Curr Pharm Design. 2006, 12 (14): 1731-1750. 10.2174/138161206776873671.

Yaqub T, Tikhonova IG, Lattig J, Magnan R, Laval M, Escrieut C, Boulegue C, Hewage C, Fourmy D: Identification of determinants of glucose-dependent insulinotropic polypeptide receptor that interact with N-terminal biologically active region of the natural ligand. Mol Pharmacol. 2010, 77 (4): 547-558. 10.1124/mol.109.060111.

Miller LJ, Dong M, Harikumar KG, Gao F: Structural basis of natural ligand binding and activation of the Class II G-protein-coupled secretin receptor. Biochem Soc Trans. 2007, 35 (Pt 4): 709-712.

Dong MQ, Xu XQ, Ball AM, Makhoul JA, Lam PCH, Pinon DI, Orry A, Sexton PM, Abagyan R, Miller LJ: Mapping spatial approximations between the amino terminus of secretin and each of the extracellular loops of its receptor using cysteine trapping. Faseb J. 2012, 26 (12): 5092-5105. 10.1096/fj.12-212399.

Miller LJ, Chen Q, Lam PC, Pinon DI, Sexton PM, Abagyan R, Dong M: Refinement of glucagon-like peptide 1 docking to its intact receptor using mid-region photolabile probes and molecular modeling. J Biol Chem. 2011, 286 (18): 15895-15907. 10.1074/jbc.M110.217901.

Dong M, Lam PCH, Pinon DI, Hosohata K, Orry A, Sexton PM, Abagyan R, Miller LJ: Molecular Basis of Secretin Docking to Its Intact Receptor Using Multiple Photolabile Probes Distributed throughout the Pharmacophore. J Biol Chem. 2011, 286 (27): 23888-23899. 10.1074/jbc.M111.245969.

Gensure RC, Shimizu N, Tsang J, Gardella TJ: Identification of a contact site for residue 19 of parathyroid hormone (PTH) and PTH-related protein analogs in transmembrane domain two of the type 1 PTH receptor. Mol Endocrinol. 2003, 17 (12): 2647-2658. 10.1210/me.2003-0275.

de Graaf C, Rein C, Piwnica D, Giordanetto F, Rognan D: Structure-based discovery of allosteric modulators of two related class B G-protein-coupled receptors. ChemMedChem. 2011, 6 (12): 2159-2169. 10.1002/cmdc.201100317.

Siu FY, He M, de Graaf C, Han GW, Yang DH, Zhang ZY, Zhou CH, Xu QP, Wacker D, Joseph JS: Structure of the human glucagon class B G-protein-coupled receptor. Nature. 2013, 499 (7459): 444-+. 10.1038/nature12393.

Schrodinger, Maestro, version 9, LLC. 2009, New York, NY, USA

Sreeramulu S, Jonker HR, Langer T, Richter C, Lancaster CR, Schwalbe H: The human Cdc37.Hsp90 complex studied by heteronuclear NMR spectroscopy. J Biol Chem. 2009, 284 (6): 3885-3896. 10.1074/jbc.M806715200.

Irwin JJ, Raushel FM, Shoichet BK: Virtual screening against metalloenzymes for inhibitors and substrates. Biochemistry. 2005, 44 (37): 12316-12328. 10.1021/bi050801k.

Schrodinger, Ligprep, version 2.3, LLC. 2009, New York, NY, USA

Halgren TA, Murphy RB, Friesner RA, Beard HS, Frye LL, Pollard WT, Banks JL: Glide: a new approach for rapid, accurate docking and scoring. 2. Enrichment factors in database screening. J Med Chem. 2004, 47 (7): 1750-1759. 10.1021/jm030644s.

Friesner RA, Banks JL, Murphy RB, Halgren TA, Klicic JJ, Mainz DT, Repasky MP, Knoll EH, Shelley M, Perry JK: Glide: a new approach for rapid, accurate docking and scoring. 1. Method and assessment of docking accuracy. J Med Chem. 2004, 47 (7): 1739-1749. 10.1021/jm0306430.

Qian J, Zhu CH, Tang S, Shen AJ, Ai J, Li J, Geng MY, Ding J: alpha2,6-hyposialylation of c-Met abolishes cell motility of ST6Gal-I-knockdown HCT116 cells. Acta Pharmacol Sin. 2009, 30 (7): 1039-1045. 10.1038/aps.2009.84.

Sandor M, Kiss R, Keseru GM: Virtual fragment docking by Glide: a validation study on 190 protein-fragment complexes. J Chem Inf Model. 2010, 50 (6): 1165-1172. 10.1021/ci1000407.

Guo Z, Mohanty U, Noehre J, Sawyer TK, Sherman W, Krilov G: Probing the alpha-helical structural stability of stapled p53 peptides: molecular dynamics simulations and analysis. Chemical biology & drug design. 2010, 75 (4): 348-359. 10.1111/j.1747-0285.2010.00951.x.

Jorgensen WL, Chandrasekhar J, Madura JD, Impey RW, Klein ML: Comparison of simple potential functions for simulating liquid water. The Journal of chemical physics. 1983, 79: 926-10.1063/1.445869.

Wallace AC, Laskowski RA, Thornton JM: LIGPLOT: a program to generate schematic diagrams of protein-ligand interactions. Protein engineering. 1995, 8 (2): 127-134. 10.1093/protein/8.2.127.

Xiong Y, Guo J, Candelore MR, Liang R, Miller C, Dallas-Yang Q, Jiang G, McCann PE, Qureshi SA, Tong X: Discovery of a novel glucagon receptor antagonist N-[(4-{(1S)-1-[3-(3, 5-dichlorophenyl)-5-(6-methoxynaphthalen-2-yl)-1H-pyrazol-1-yl]ethyl}phenyl)carbo nyl]-beta-alanine (MK-0893) for the treatment of type II diabetes. J Med Chem. 2012, 55 (13): 6137-6148. 10.1021/jm300579z.

Kelly RP GP, Abu-Raddad EJ, Fu H, Lim CN, Prince MJ, Pinaire JA, Loh MT, Deeg MA: Short-term treatment with glucagon receptor antagonist LY2409021 effectively reduces fasting blood glucose and HbA1c in patients with type 2 diabetes mellitus. Diabetes. 2011, 60: A84-

QuickProp. version 3.2 edn: Schrödinger. 2009, LLC, New York, NY

Runge S, Gram C, Brauner-Osborne H, Madsen K, Knudsen LB, Wulff BS: Three distinct epitopes on the extracellular face of the glucagon receptor determine specificity for the glucagon amino terminus. J Biol Chem. 2003, 278 (30): 28005-28010. 10.1074/jbc.M301085200.

Thông tin
Thông tin xuất bản

BMC Bioinformatics

Tập 15

1-8

Thông tin tác giả