Justin Cidado1, Scott Boiko2, Theresa Proia1, Haley Woods2, Omid Tavana2, Maryann San Martin2, Adriana E. Tron2, Wenlin Shao1, Lisa Drew1
1Oncology IMED Biotech Unit, AstraZeneca, Waltham, MA
2AstraZeneca, Waltham, MA
Tóm tắt
Tóm tắt
Apoptosis được kiểm soát thông qua các tương tác động của gia đình protein Bcl2, và các loại ung thư đã phát triển cơ chế để chiếm đoạt con đường này nhằm tránh khỏi quá trình apoptosis, thường bằng cách tăng cường các protein chống apoptosis (ví dụ: Mcl1, Bcl2). Sự thích nghi sống còn này tạo ra một sự phụ thuộc có thể được khai thác trong điều trị, đó là lý do tại sao đã có nhiều nỗ lực trong việc phát triển các chất ức chế phân tử nhỏ của protein gia đình Bcl2 chống apoptosis. Nhóm thuốc này đã được xác thực trong lâm sàng với việc phê duyệt venetoclax, một chất ức chế chọn lọc Bcl2, trong điều trị CLL. Venetoclax đang được đánh giá trong nhiều thử nghiệm lâm sàng khác chủ yếu cho các khối u huyết học.
Mặc dù đã quan sát được phản ứng ấn tượng với venetoclax trong CLL (ORR 79%), sự kháng thuốc có được bắt đầu xuất hiện. Tương tự, các chỉ định huyết học khác thì kháng venetoclax một cách nội tại nhiều hơn, thể hiện tỷ lệ phản ứng thấp hơn trong các thử nghiệm lâm sàng Giai đoạn I tương ứng (AML = 38%, NHL = 44%, MM = 12%). Các nghiên cứu trước lâm sàng với venetoclax đã báo cáo sự gia tăng mức độ của các protein chống apoptosis khác như một cơ chế có thể góp phần vào sự kháng mới và kháng thu được. Do đó, việc kết hợp các tác nhân gây cái chết tế bào có khả năng ức chế Mcl1 hoặc BclxL có thể là một phương pháp chống lại sự kháng thuốc.
Sự ức chế của kinase phụ thuộc cyclin 9 (CDK9), điều chỉnh quá trình kéo dài phiên mã, đã được báo cáo là làm giảm mức protein của các gen có mạch bản sao ngắn và protein, chẳng hạn như MCL1. AZD4573 là một chất ức chế CDK9 mới và chọn lọc, cho thấy hoạt động đơn chất mạnh mẽ, gây cái chết tế bào in vitro và thụt lùi khối u in vivo ở một loạt các loại khối u huyết học khác nhau (Cidado et al., AACR Annual Meeting 2018). AZD4573 đang được đánh giá trong một thử nghiệm lâm sàng Giai đoạn I cho bệnh nhân có bệnh ung thư huyết học (NCT03263637).
Nghiên cứu này đánh giá xem việc kết hợp AZD4573 với các tác nhân gây ra cái chết tế bào khác có thể vượt qua sự kháng venetoclax đơn trị mới nổi hay không. Một nhóm 12 dòng tế bào AML và 6 dòng tế bào DLBCL đã được điều trị trong 6 giờ với venetoclax, AZD4573, và một hợp chất cảm biến BclxL chọn lọc (AZ'3202) dưới dạng các tác nhân đơn hoặc trong sự kết hợp và đã được kiểm tra sự kích hoạt caspase. Mô hình Loewe đã được sử dụng để tính toán điểm tương tác nhằm đánh giá lợi ích so với liệu pháp đơn trị, và các sự kết hợp có điểm số >5 được xem là có lợi. Điều trị bằng AZD4573+venetoclax và AZD4573+AZ'3202 đã dẫn đến sự kết hợp có lợi cho 13/18 và 10/18 dòng tế bào tương ứng. Ngược lại, venetoclax+AZ'3202 cho thấy lợi ích kết hợp đáng kể chỉ ở hai dòng tế bào (NB4, SUDHL4), cho thấy sự phụ thuộc chính vào Mcl1 ở hầu hết các dòng tế bào ung thư huyết học này. Thú vị thay, các dòng tế bào nhạy cảm với AZ'3202 đơn chất (4 AML, 0 DLBCL) không cho thấy bất kỳ lợi ích kết hợp nào khi được điều trị bằng AZD4573+venetoclax, làm nổi bật sự phụ thuộc tinh tế của bốn mô hình đó vào BclxL và sự loại trừ lẫn nhau với Mcl1.
Các dòng tế bào có lợi từ sự kết hợp AZD4573+venetoclax có xu hướng thuộc một trong hai loại: có hoạt động tác nhân đơn cho một trong hai tác nhân được tăng cường bởi sự kết hợp hoặc không có hoạt động tác nhân đơn nhưng sự kết hợp đã chuyển dòng tế bào thành một đáp ứng. Các tế bào SUDHL4 nhạy cảm với AZD4573 (hoạt hóa caspase EC50 = 18 nM) nhưng không nhạy cảm với venetoclax (EC50 = 476 nM) trong khi OCI-AML3 không nhạy cảm với cả hai (EC50 > 30 µM). Phân tích động học dấu hiệu sinh học in vitro cho thấy sự gia tăng mức Mcl1 (~2 lần) sau 3 giờ điều trị venetoclax đã bị ức chế sau điều trị kết hợp, cung cấp một lý do cơ chế cho lợi ích kết hợp. Hơn nữa, khi được kiểm tra trong một nghiên cứu xenograft khối u OCI-AML3 trên chuột, điều trị bằng AZD4573 hoặc venetoclax đơn trị thể hiện sự ức chế tăng trưởng khối u tối thiểu (44% và 16%, tương ứng) trong khi sự kết hợp dẫn đến sự thoái lui khối u (64%) với tác động tối thiểu lên trọng lượng cơ thể. Trong một nghiên cứu xenograft khối u SUDHL4, điều trị bằng venetoclax đơn trị cho thấy sự ức chế tăng trưởng khối u tối thiểu (25%), nhưng việc liều lượng gián đoạn AZD4573 cho thấy 94% sự ức chế tăng trưởng khối u. Tuy nhiên, liệu pháp kết hợp đã thể hiện một lợi ích rõ rệt vì nó dẫn đến sự thoái lui hoàn toàn của khối u với 6/8 chuột không còn khối u cho đến khi kết thúc nghiên cứu (150 ngày). Toni đều, công trình này cung cấp bằng chứng hỗ trợ rằng việc kết hợp các tác nhân gây cái chết tế bào sẽ hiệu quả trong việc vượt qua sự kháng thuốc mới hoặc thu được liên quan đến các phương pháp điều trị đơn trị.
Công bố thông tin
Cidado: AstraZeneca: Việc làm, Quyền sở hữu cổ phần. Boiko:AstraZeneca: Việc làm. Proia:AstraZeneca: Việc làm. Woods:AstraZeneca: Việc làm. Tavana:AstraZeneca: Việc làm. San Martin:AstraZeneca: Việc làm. Tron:AstraZeneca: Việc làm. Shao:AstraZeneca: Việc làm. Drew:AstraZeneca: Việc làm.
